[發明專利]一種新型穩定的尤利沙星甲磺酸鹽在制備抗感染藥物中的應用

有效

• 申請號: 201010133378.0
• 申請日: 2010-03-26
• 公開（公告）號: CN102198136A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 單愛蓮;胡定國
• 申請（專利權）人: 杭州國光藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/496
• 分類號: A61K31/496;A61P31/04;C07D513/04
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技術領域：

本發明涉及新的尤利沙星(Ulifloxacin)甲磺酸鹽及其制劑，包含該醫藥抗菌素制劑的試劑盒，和該新的尤利沙星甲磺酸鹽在制備一種抗細菌感染藥物中的應用。具體說，特別涉及一種新的供注射用可穩定貯存的化學名稱為：6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-甲磺酸鹽的藥物制劑。

背景技術：

微生物感染是威脅人類健康的主要因素，在同疾病斗爭的過程中人類發現了多種抗菌藥物：β-內酰胺類、大環內酯類、氨基糖苷類、其他抗生素類及合成藥物類，在合成藥物中包括最大的一類抗菌藥物：喹諾酮類，其中環丙沙星、氧氟沙星、左氧氟沙星、培氟沙星等已廣泛應用于臨床，已經成為臨床上重要的一類抗菌藥。然而，這些抗菌藥并不能滿足近年來正在增長的、且為難治性疾病即慢性綠膿菌感染癥和革蘭氏陰性菌感染癥的治療，而且隨著抗菌藥物的廣泛應用，細菌耐藥性的產生已成為臨床治療中的難題。因此，人們仍在不斷地合成抑菌活性更高、抗菌譜更廣的抗菌素藥物，并提供更多的劑型以滿足臨床的需要。

發明內容：

本發明目的就是基于這種思路，設計并研究了一種抑菌活性更高、抗菌譜廣且生物利用度高的新型一類尤利沙星甲磺酸鹽抗菌素藥物。

尤利沙星(Ulifloxacin)是尤利沙星甲磺酸鹽的活性成分，對革蘭陽性菌和革蘭陰性菌具有廣譜抗菌作用，特別是對金葡菌、肺炎鏈球菌、糞腸球菌、黏液沙雷菌和銅綠假單胞菌等細菌顯示出較強的抗菌效果。體內外實驗均表明，尤利沙星與環丙沙星和左氧氟沙星相比，具有優良的殺菌作用和抗生素后效應、細胞毒性低、向中樞神經系統移動移行少等優點。

本發明是以尤利沙星為基本物質，成鹽后改善溶解度，從而進一步提高生物利用度。其化學名稱為：6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-甲磺酸鹽(尤利沙星甲磺酸鹽)。

本發明的具有抗菌作用的尤利沙星甲磺酸鹽，其結構式如下：

本發明還提供含有6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-甲磺酸鹽化合物的藥物組合物。該藥物組合物，按重量計，由0.1％～99.9％的6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-甲磺酸鹽化合物和0.1％～99.9％的藥物可接受的載體組成。

本發明還提供6-氟-1-甲基-7-(1-哌嗪基)-4-氧代-4H-[1，3]硫氮雜環丁烷并[3，2-a]喹啉-3-甲磺酸鹽化合物的制備方法以及用它們制備抗菌藥物的應用。

本發明優選的藥物組合物是作為胃腸外給藥的藥物制劑形式，特別是注射給藥的制劑形式。本發明的甲磺酸鹽(尤利沙星甲磺酸鹽)及其注射劑可有效廣泛應用于醫藥領域。

本發明提供了一種可穩定貯存且溶于水的本發明的甲磺酸鹽(尤利沙星甲磺酸鹽)制成的以粉末或水溶液制劑形式給藥的藥物制劑，以便由醫學領域專家應用于臨床治療。

本發明所述注射劑可以是粉針劑或者水針劑或者0.9％氯化鈉的輸液注射劑，或者含有不同含量葡萄糖溶液的輸液注射劑，對于注射劑，制備的液體單位劑量含有本發明的無菌原料和無菌載體。根據載體和濃度，可以將此化合物懸浮或者溶解。溶液的制備通常是通過將原料溶解在一種載體中，在將其裝入一種適宜的小瓶或安瓿前過濾消毒，然后密封。輔料例如一種局部麻醉劑、防腐劑和緩沖劑也可以溶解在這種載體中。為了提高其穩定性，可在裝入小瓶以后將這種組合物冰凍，并在真空下將水除去。

本發明也包括粉針劑和注射溶劑組成的試劑盒。該試劑盒，內含本發明的粉針劑和一種可注射用的溶劑，粉針劑和可注射用的溶劑是分立的，包裝在同一包裝盒內。粉針劑與可注射用的溶劑量的配比是按照使用方法配置的，每100mg劑量的粉針劑配以5～500mL可注射用的溶劑。所述可注射用溶劑選自：注射用水，注射用氯化鈉輸液劑，注射用葡萄糖輸液劑。

具體可以是：100mg，200mg或500mg粉針劑；5mL，10mL或20ml水；100mL或250mL或500mL的0.9％氯化鈉注射液或5％葡萄糖注射液。

本發明提供的干粉注射劑的制備方法，包括將本發明的化合物原料經冷凍干燥法制成凍干無菌粉末，加塞并用鋁蓋密封制得。

本發明提供的注射液的制備方法，包括將本發明的化合物原料加注射用水溶解后，調pH至5.0～7.0，脫色、除熱原，經粗濾和精濾后，灌裝、塞塞、軋蓋、滅菌、放冷后，即得。