[發明專利]雜環咪唑類磷脂激酶抑制劑

無效

• 申請號: 201010132837.3
• 申請日: 2010-03-25
• 公開（公告）號: CN102199152A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 高大新
• 申請（專利權）人: 高大新
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61K31/5025;A61K31/4375;C07D471/14;A61P35/00;A61P37/02;A61P3/10
• 代理公司: 上海開祺知識產權代理有限公司 31114
• 代理人: 費開逵

技術領域

本發明涉及磷脂激酶抑制劑，具體涉及一種雜環咪唑類磷脂激酶抑制劑。

背景技術

磷脂酰肌醇3-激酶(PI3K)是一組家族酶，可以磷酰化磷酸肌醇糖3位的羥基【D.Whiteman?et?al.1988，Nature，332，664】。它的信息傳遞通路可以調控細胞的生長、增殖、存活以及細胞的轉移等一系列過程。

PI3K可根據其結構特征以及在體外對磷脂酶底物的特異性分為三個類型。其中Ia類PI3K是一種廣泛涉及于癌癥的酶【Vivanco?and?Sawyers，NatureReviews?Cancer，2002(2)：489-501】，是一種雜化的二聚酶，其含有一個催化亞基p110(α、β或δ)和另一個調控亞基(p85α或β)。PI3Kα參與腫瘤的發生與胰島素信號，與細胞的增值、死亡、代謝以及存活最為密切。PI3Kβ起著血小板聚集的作用，PI3Kδ是免疫細胞分化和功能必不可少的，與過敏性反應和血液癌癥有關。

Ia類PI3K(α、β或δ)可以被受體酪氨酸激酶激活，包括像生長因子受體VEGFR、EGF、PDGFR等。而受體酪氨酸激酶又可以被廣泛的刺激因素激活，如生長因子、炎癥調節因子、激素、神經傳遞質、免疫球蛋白以及抗原等。當PI3K一旦被激活，它可以催化磷酰基轉移，將PIP2轉化成PIP3，繼而可將含有底物同源結構的蛋白激酶如蛋白激酶B(Akt)和磷脂酰肌醇依賴性激酶1(PDK-1)聚積至細胞膜，從而引發PI3K信息通道的傳遞。

PI3K信息通道的激活又受二個磷酸肌醇磷脂酶作用的抑制調控。其中一種酶是含有SH2結構域的磷酸肌醇酯酶(SHIP)，它可以將5’-磷酰肌醇P3[PtdIns(3，4，5)P3]轉化成磷酰肌醇P2[PtdIns(3，4)P2]。而另一種酶，磷酸酶是來自于第10染色體同源丟失性磷酸酶-張力蛋白基因(PTEN)，它可以將PtdIns(3，4，5)P3水解成PtdIns(4，5)P2。PIP3水解成PIP2后便失去信息傳導的功能，因而對癌細胞的生長具有抑制作用。

PI3K的信息傳遞通道被發現在多種癌癥中異常地激活。受體酪氨酸激酶的活性增加，或PI3K信號通路的特定組件的體細胞突變，都可導致PI3K的激活。在超過30％的癌癥病人，包括結腸癌、胃癌、腦癌、乳腺癌、卵巢癌、肺癌以及肝癌患者中都發現了P110a活化突變【Shayesteh，et?al.，NatureGenetics，1999(21)：99-102】和【Samuels，et?al，Science，2004，304-554】，使得PI3K的信息通道一直處于激活狀態。另外，在大于50％的癌癥病人，如腦癌、惡性黑囊瘤、前列腺瘤、子宮瘤及卵巢瘤患者中都發現PTEN發生了變異。在這些癌變中，PTEN基因往往發生了突變，刪除或活性下降，使得PTEN喪失了對癌細胞的抑制作用，導致PI3K的信息通道一直處于激活狀態。所以，異常激活的PI3K信息傳遞通道對癌癥細胞生長和存活起突出的作用。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于提供一類雜環咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，將其應用于磷脂激酶抑制劑。本發明中的化合物能有效抑制PI3K激酶及m-TOR激酶，具有治療包括癌癥、免疫性炎癥以及糖尿病類疾病的功效，因為這些疾病都與PI3K傳導系統異常有關。

本發明所述的雜環咪唑類化合物或其藥學上可接受的鹽，其結構式如下式I所示：

其中，X、Y、Z、Q均選自C或N。

R₁選自：吡啶基或鹵素、腈基、C₁-C₄烷基、C₁-C₄烷氧基取代的吡啶基，嘧啶基或C₁-C₄烷氧基取代的嘧啶基，喹喔啉基，喹啉基或鹵代喹啉基，苯基或C₁-C₄烷氧基取代的苯基。