[發明專利]載藥脂質體的制備方法

有效

• 申請號: 201010131339.7
• 申請日: 2010-03-18
• 公開（公告）號: CN102188379A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 魯翠濤;趙應征
• 申請（專利權）人: 魯翠濤
• 主分類號: A61K9/127
• 分類號: A61K9/127;A61K45/00;A61K47/34;A61K47/32
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【技術領域】

本發明屬于藥物制劑學領域，更具體地說，本發明涉及一種載藥脂質體的制備方法。

【背景技術】

脂質體(liposomes)是一種由排列有序的脂質雙分子層組成的單層或多層微囊。脂質體屬于膠體系統，具有類似細胞的結構，與細胞膜親和力強，可以增加被包封藥物透過細胞膜的能力。脂質體生物相容性好，可實現藥物體內靶向遞送，具有延長藥物作用時間、增加藥物的體內外穩定性、降低藥物毒性，增強藥理作用等諸多優點。

制備脂質體的方法很多，有薄膜分散法、逆相蒸發法、冷凍干燥法、注入法、超聲波分散法等。目前脂質體用于包載脂溶性藥物較好，而包載水溶性藥物時脂質體包封率較低，通常達不到80％包封率的最低要求。盡管有報道利用逆相蒸發法等制備包載水溶性藥物脂質體的方法，但該方法藥物突釋效應明顯，不能滿足藥典相應的規定。

采用pH梯度法等主動載藥技術可以提高脂質體對于水溶性藥物包載量，但是主動載藥技術操作較為繁瑣，重現性差，很難工業化批量制備。

此外，大多數制備方法得到的脂質體一般是呈液體狀態，其保存、運輸等均比較困難，易受環境條件變化的影響而出現絮凝、聚團、沉淀、藥物滲漏等問題，且在體內作用時間較短，影響制劑的有效、安全和穩定。

【發明內容】

本發明要解決的技術問題是針對現有制備包載水溶性藥物的脂質體的不足之處，提供一種解決方案。

我們在制備包載水溶性藥物的脂質體實驗中發現，水溶性藥物很難溶解或均勻分散于中等極性或弱極性有機溶劑中，因此不能與磷脂材料共同分散于有機相體系中制備脂質體。但是有一些兩親性高分子材料如聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮等，很容易分散于水和中等極性甚至弱極性有機溶劑中。因此我們將水溶性藥物與兩親性高分子材料先溶解于水相體系中，進行第一次冷凍干燥處理，然后將包含水溶性藥物的凍干粉末與脂質體成膜材料均勻分散于有機相體系中進行第二次冷凍干燥處理，實現水溶性藥物均勻包載于脂質體中，提高藥物在脂質體的包封率，減少包載水溶性藥物脂質體的突釋效應。

經過多次試驗，為提高載藥脂質體制備效率，本發明采用了以下的技術方案：

本發明的一種載藥脂質體的制備方法，是將水溶性藥物與兩親性高分子材料溶解于水相體系中，進行第一次冷凍干燥處理，然后將包含水溶性藥物的凍干粉與脂質體成膜材料均勻分散于有機相體系中，進行第二次冷凍干燥方法，制成包載水溶性藥物脂質體，實現水溶性藥物均勻包載在于脂質體中，提高藥物在脂質體的包封率，減少包載水溶性藥物脂質體的突釋效應。

上述的水溶性藥物是指不溶于中等或弱極性有機溶劑的親水性強的藥物，包括發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的中藥有效成分、化學藥物、氨基酸、多肽或蛋白藥物。

上述的兩親性高分子材料是指藥學上公認的天然高分子材料、半合成高分子材料和合成高分子材料，包括聚乙二醇、泊洛沙姆、聚維酮和聚乙烯醇。

上述的脂質體成膜材料包括氫化磷脂、合成磷脂、膽固醇和表面活性劑，氫化磷脂包括：氫化蛋黃磷脂和/或氫化大豆磷脂；合成磷脂是指藥學已公知的合成磷脂及其聚乙二醇修飾衍生物，包括：二棕櫚酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰膽堿、二硬脂酰磷脂酰膽堿、二肉豆蔻酰磷脂酰膽堿、二油酰磷脂酰乙醇胺、二棕櫚酰磷脂酰甘油、二棕櫚酰磷脂酸其中一種或幾種以及它們的聚乙二醇修飾衍生物；表面活性劑包括：吐溫系列、司盤系列、油酸、十六醇、十八醇、甘油、丙二醇。

上述的有機相是指碳數在10以內的直鏈、支鏈的醇，優選叔丁醇。

上述的水相體系和有機相體系中可以含有藥學公知的表面活性劑、多元醇或糖類、高分子骨架支持劑、抗氧劑、穩定劑、緩沖鹽。

上述的包載水溶性藥物的脂質體粒徑可以是微米級或納米級。

上述的包載水溶性藥物的脂質體可以進一步通過透析、離心、層析的處理方法去除脂質碎片和多余鹽離子。

上述的包載水溶性藥物脂質體可以進一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料，制成發揮預防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

上述的包載水溶性藥物脂質體的制備方法具有以下優點：

1.本發明的包載水溶性藥物脂質體的制備方法提高水溶性藥物在脂質體的包封率，明顯減少包載水溶性藥物的滲漏。

2.本發明的包載水溶性藥物脂質體的制備方法減少包載水溶性藥物脂質體的突釋效應，延長水溶性藥物的釋放，達到緩釋效果。

3.本發明的包載水溶性藥物脂質體的制備方法適于包裹多種水溶性藥物，尤其適用于包載易氧化的藥物、熱不穩定的藥物和具有生物活性的氨基酸、多肽、蛋白類藥物。