[發(fā)明專利]包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010131315.1
• 申請(qǐng)日: 2010-03-18
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102188390A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 魯翠濤;趙應(yīng)征
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 魯翠濤
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16
• 代理公司: 暫無(wú)信息
• 代理人: 暫無(wú)信息

【技術(shù)領(lǐng)域】

本發(fā)明屬于藥物制劑學(xué)領(lǐng)域，更具體地說(shuō)，本發(fā)明涉及一種包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法。

【背景技術(shù)】

類脂微粒是由類脂質(zhì)體衍化而來(lái)。類脂質(zhì)體亦稱泡囊(niosomes)，系指用非離子型表面活性劑等類脂材料為囊材制成的單層或多層的新型藥物載體單層囊泡，其特點(diǎn)是穩(wěn)定性高于脂質(zhì)體，可克服脂質(zhì)體因磷脂氧化而帶來(lái)的毒性，因而成為很有前途的新型藥物的傳遞系統(tǒng)。

類脂質(zhì)體用于包裹藥品，可減免或減少環(huán)境因素對(duì)藥品的影響，延長(zhǎng)藥品在體內(nèi)的有效作用時(shí)間，提高藥品在體內(nèi)的有效生物利用度，并可降低藥品的毒副作用，尤其適用于具生物活性的大分子藥品及熱不穩(wěn)定藥品的靶向治療。

近年隨著類脂材料的迅速發(fā)展，類脂質(zhì)體已經(jīng)發(fā)展成為類脂微粒，其范圍不僅限于液體核心的類脂泡囊(即狹義的類脂質(zhì)體)，也有膠體為核心的類脂微球，還有氣體為核心的類脂空泡。并且根據(jù)需要，類脂微粒可以將粒徑限定于微米級(jí)或納米級(jí)，尤其是納米級(jí)類脂微粒在靶向控釋、增強(qiáng)藥物穩(wěn)定性、提高載藥量、批量化生產(chǎn)和滅菌等方面具有較明顯的優(yōu)點(diǎn)。

已有的類脂微粒用于包載脂溶性藥物較好，而包載水溶性藥物時(shí)類脂微粒包封率較低，通常達(dá)不到80％包封率的最低要求。而為提高水溶性藥物包封率采用的技術(shù)操作較為繁瑣，重現(xiàn)性差，很難工業(yè)化批量制備。

【發(fā)明內(nèi)容】

本發(fā)明要解決的技術(shù)問(wèn)題是針對(duì)現(xiàn)有pH梯度法制備包載水溶性藥物類脂微粒的不足之處，提供一種快速方便的包載水溶性藥物類脂微粒制備方法。

本發(fā)明的目的是針對(duì)現(xiàn)有的pH梯度法制備包載水溶性藥物類脂微粒的不足之處，提供一種解決方案。

我們?cè)谘芯縫H梯度法制備包載水溶性藥物類脂微粒的實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，有些弱酸或弱堿的藥物成鹽后可以溶解于甲醇、乙醇等有機(jī)溶劑中，而乙醇注入法是空白類脂微粒的一種常用制備方法。我們?cè)噷⒁恍┏甥}后弱酸或弱堿的藥物溶于乙醇，然后采用注入法轉(zhuǎn)入到不同pH值的水性緩沖體系中，得到包載藥物的類脂微粒。該方法將乙醇注入法制備空白類脂微粒和利用pH梯度包載藥物兩個(gè)過(guò)程合二為一，簡(jiǎn)化了操作過(guò)程，快捷方便。

經(jīng)過(guò)多次試驗(yàn)，為提高包載水溶性藥物類脂微粒制備效率，本發(fā)明采用了以下的技術(shù)方案：

本發(fā)明涉及一種包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法，是將成鹽形式的藥物、類脂微粒成膜材料溶于有機(jī)溶劑中，形成有機(jī)相體系；配制與有機(jī)相體系pH值不同的水溶液緩沖體系作為水相體系；有機(jī)相體系采用注入法與水相體系混合，形成類脂微粒，藥物在從有機(jī)相體系混合到水相體系過(guò)程中因pH值的改變導(dǎo)致溶解度降低，從而包載于類脂微粒中。

上述的成鹽形式的藥物是指酸性藥物與無(wú)機(jī)堿或有機(jī)堿鹽形成的鹽，或堿性藥物與無(wú)機(jī)或有機(jī)酸形成的鹽。

上述的類脂微粒成膜材料包括類脂成分和表面活性劑，類脂成分選自藥學(xué)中公認(rèn)類脂質(zhì)成分，包括硬脂酸及其酯類、聚乳酸及其酯類、12～30個(gè)碳的醇及其酯類、膽固醇及其衍生物、谷甾醇及其衍生物、膽酸及其衍生物，表面活性劑包括：吐溫系列、司盤系列、油酸、甘油、丙二醇、泊洛沙姆。

上述的有機(jī)溶劑是中等或強(qiáng)極性有機(jī)溶劑，優(yōu)選乙醇。

上述的配制與有機(jī)相體系pH值不同的水溶液緩沖體系，是采用藥學(xué)上公知的無(wú)機(jī)或有機(jī)緩沖對(duì)配制的水溶液，或采用無(wú)機(jī)或有機(jī)酸溶液，或采用無(wú)機(jī)或有機(jī)堿溶液。

上述的水溶液緩沖體系中可以含有藥學(xué)公知的表面活性劑、多元醇或糖類、水溶性高分子聚合物、抗氧劑、穩(wěn)定劑。

上述的包載水溶性藥物的類脂微粒可以進(jìn)一步通過(guò)高壓均質(zhì)方法得到粒徑在10-1000nm范圍內(nèi)的類脂微粒。

上述的包載水溶性藥物的類脂微粒可以進(jìn)一步通過(guò)透析、離心、層析的處理方法去除脂質(zhì)碎片和多余鹽離子，然后經(jīng)過(guò)干燥方法得到載藥類脂微粒干燥品。

上述的包載水溶性藥物類脂微粒可以進(jìn)一步加工，形成口服、黏膜、注射、皮膚給藥制劑的原料，制成發(fā)揮預(yù)防、治療、保健、清潔、美容作用的具體制劑。

上述的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法具有以下優(yōu)點(diǎn)：

1.本發(fā)明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法將傳統(tǒng)乙醇注入法結(jié)合pH梯度法，在內(nèi)相注入外相同時(shí)利用內(nèi)外相pH差異，一步完成類脂微粒的制備和藥物包載，減少傳統(tǒng)包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法的復(fù)雜性。

2.本發(fā)明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法提高水溶性藥物在類脂微粒的包封率，明顯減少包載水溶性藥物的滲漏。

3.本發(fā)明的包載水溶性藥物類脂微粒的制備方法適于包裹多種水溶性藥物，結(jié)合減壓蒸發(fā)技術(shù)，可以適用于包載易氧化的藥物、熱不穩(wěn)定的藥物。