[發(fā)明專利]一種8-二氟甲氧基氟喹諾酮及其組合物在治療結(jié)核病中的應(yīng)用

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010130632.1
• 申請(qǐng)日: 2010-03-24
• 公開（公告）號(hào): CN102198133A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭慧元;劉明亮;劉秉全;葉偉東;毛偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所;浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠
• 主分類號(hào): A61K31/4709
• 分類號(hào): A61K31/4709;A61P31/06
• 代理公司: 北京華科聯(lián)合專利事務(wù)所 11130
• 代理人: 王為

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種8-二氟甲氧基氟喹諾酮化合物的新用途。更具體地講，本發(fā)明涉及1-環(huán)丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸或其藥用鹽、水合物及其組合物在治療結(jié)核病中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

結(jié)核病(TB)是由結(jié)核分枝桿菌(MTB)引起的嚴(yán)重危害人類健康的重大傳染病之一。從20世紀(jì)80年代開始，耐藥TB，尤其是耐多藥TB(MDR-TB)的發(fā)病率不斷上升以及TB與HIV/AIDS相結(jié)合使TB疫情再度上升，成為全球關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問題和社會(huì)問題。據(jù)統(tǒng)計(jì)，全球每年有800萬新增TB患者，近300萬人死于結(jié)核，近1/3人口攜帶潛伏態(tài)結(jié)核桿菌，具有潛在的發(fā)病危險(xiǎn)。遺憾的是，近40余年來幾乎沒有新作用機(jī)制的抗T?B藥物上市，傳統(tǒng)的抗TB藥物，如鏈霉素、異煙肼、利福平、乙胺丁醇和吡嗪酰胺等聯(lián)合用藥可使85％以上的初治肺結(jié)核患者痊愈，但存在治療周期長(大于6個(gè)月)且對(duì)MDR-TB無效的缺點(diǎn)，同時(shí)對(duì)潛伏態(tài)MTB的作用不強(qiáng)，因此研發(fā)抗TB新藥，實(shí)現(xiàn)對(duì)TB的有效治療與控制迫在眉睫(國外醫(yī)藥-抗生素分冊(cè)，2009，30(1)：19-24)。

氟喹諾酮類抗菌藥物普遍具有良好的藥動(dòng)學(xué)性質(zhì)，不良反應(yīng)較小，適合長期給藥。其中某些品種具有良好的抗結(jié)核活性，它們與其他一、二線抗TB藥物之間無交叉耐藥性，且MTB對(duì)其耐藥發(fā)生率相對(duì)較低。世界衛(wèi)生組織(WHO)于1996年推出的耐藥TB處理指南明確把氟喹諾酮類抗菌藥，如環(huán)丙沙星、氧氟沙星和司帕沙星作為二線抗TB藥物，與其他抗TB藥物聯(lián)合使用治療MDR-TB及對(duì)不能耐受一線抗TB藥物的患者使用(中國新藥雜志，2010，19(3)：190-198)。其中，司帕沙星的抗TB活性最強(qiáng)，但因其存在明顯的光毒性而被嚴(yán)格限制使用。隨著環(huán)丙沙星和氧氟沙星的廣泛使用，MTB對(duì)這兩個(gè)品種的耐藥性逐年增加，已引起人們的極大關(guān)注。

Hu等研究發(fā)現(xiàn)，新氟喹諾酮類抗菌藥莫西沙星的體外抗結(jié)核活性明顯優(yōu)于環(huán)丙沙星、氧氟沙星和左氧氟沙星，它不僅對(duì)生長緩慢的MTB具有明確的殺菌活性，而且對(duì)耐受高濃度利福平的持留菌也表現(xiàn)出有效的殺滅活性(AntimicrobAgents?Chemother，2003，47(2)：653-657)。小鼠感染MTB模型的研究結(jié)果表明，用莫西沙星替代標(biāo)準(zhǔn)治療方案中的異煙肼，其療程可由6個(gè)月縮短至4個(gè)月(Am?JRespir?Crit?Care?Med，2006，174(1)：94-101)。

式(I)所示的化合物是由中國醫(yī)學(xué)科學(xué)院醫(yī)藥生物技術(shù)研究所和浙江醫(yī)藥股份有限公司新昌制藥廠聯(lián)合研究發(fā)現(xiàn)的具有優(yōu)秀廣譜抗菌活性的化合物，化學(xué)名為1-環(huán)丙基-7-[(S，S)-2，8-二氮雜雙環(huán)[4，3，0]壬烷-8-基]-6-氟-8-二氟甲氧基-1，4-二氫-4-氧代-3-喹啉羧酸(CN：ZL200410033956.8；PCT/CN2005/00489)。

本發(fā)明人首次評(píng)價(jià)了式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物對(duì)包括臨床分離株在內(nèi)的結(jié)核分枝桿菌的抗菌活性。最終發(fā)現(xiàn)，其具有意想不到的強(qiáng)抗分枝桿菌活性，與現(xiàn)有臨床用一線抗結(jié)核藥物(如利福平)、二線抗結(jié)核氟喹諾酮類藥物(如環(huán)丙沙星等)相比，具有更加優(yōu)越的抗結(jié)核分枝桿菌活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的一種新的治療用途，特別是其作為活性成分的藥物組合物在治療結(jié)核病中的應(yīng)用。

本發(fā)明的藥物組合物含有的式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物在組合物中的重量比為0.1～99.9％，藥物可接受的載體在組合物中的重量比為0.1～99.9％。藥物組合物以適合藥用的制劑形式存在。藥用的制劑為片劑、糖衣片劑、薄膜衣片劑、腸溶衣片劑、緩釋片劑、膠囊劑、硬膠囊劑、軟膠囊劑、緩釋膠囊劑、散劑。

本發(fā)明的藥物組合物，作為制劑形式，每劑中含有的式(I)所示的化合物或其藥用鹽、水合物的有效量為0.1～1000mg，所述每劑指的是，每一制劑單位，如片劑的每片，膠囊的每粒，也可指每次服用劑量，如每次服用100mg。