[發明專利]甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的新制備方法

無效

• 申請號: 201010130115.4
• 申請日: 2010-03-22
• 公開（公告）號: CN102199143A
• 公開（公告）日: 2011-09-28
• 發明（設計）人: 齊創宇;朱驟海;杜狄崢
• 申請（專利權）人: 上海秀新臣邦醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D401/04
• 分類號: C07D401/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及晶體晶型的控制技術，更具體而言，涉及甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的一種新制備方法。

背景技術

如中國專利申請ZL93103566.X和ZL98807303.X所述，已知下式所示的甲磺酸伊馬替尼(Imatinibmesylate)用于治療慢性髓性白血病急變期、加速期或α-干擾素治療失敗后的慢性期患者和治療不能切除和/或發生轉移的惡性胃腸道間質腫瘤的成人患者。甲磺酸伊馬替尼2001年5月31日獲得FDA批準，2001年6月21日或EMEA批準上市，由Novartis公司生產，藥品商品名為格列衛(Gleevec)。

化學結構式：

甲磺酸伊馬替尼有多種晶型，分為α、α2、β、δ、ε、F、G、H、H1、I、K、I、II等，其中主要是α和β兩種晶型用于臨床治療。中國專利ZL98807303.X、美國專利US20060223816、PCT專利WO2005095379和WO2006024863公開了一些制備α晶型晶體的方法，其中ZL98807303.X采用了乙醇和水的混合溶劑體系，US20060223816采用了2-丁酮等酮類溶劑體系并接種了α晶體作為晶種，WO2005095379采用了無水乙醇和乙酸乙酯的混合溶劑體系并接種了α晶體作為晶種，WO2006024863則采用異丙醇進行結晶。

本發明人在研究甲磺酸伊馬替尼的過程中，發現了一種制備其α晶型晶體的新方法，與上述其他方法比較，該方法具有操作簡單、析晶容易，并且制備過程中所用溶劑安全性高等優點。

發明內容

本發明的目的在于提供甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的一種新的制備方法。

本發明提供甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的新制備方法，該方法包括：伊馬替尼甲磺酸鹽在醇類溶劑中加熱溶解后，活性炭脫色，趁熱抽濾，待濾液自然冷至室溫后轉移入冰箱冷凍析晶，得到甲磺酸伊馬替尼α晶型的晶體。

本發明中溶解伊馬替尼甲磺酸鹽所用溶劑的量，按伊馬替尼甲磺酸鹽的加入重量計，取相對于伊馬替尼甲磺酸鹽1～100倍的溶劑。

本發明中所用溶劑選自甲醇、乙醇、正丙醇或上述任意兩種溶劑的任意比例的混合。

本發明中的加熱溶解溫度是50℃或更高，優選回流溫度，原因是回流溫度下溶解底物需要的溶劑量最少，冷卻靜置后更容易析晶。

本發明中冷凍析晶時，在-20～10℃靜置冷凍析出晶體，優選在0℃靜置冷凍析出晶體。

本發明中在晶體析出之后，控制20～100℃溫度下真空干燥，優選60℃溫度下干燥。

中國專利ZL98807303.X、美國專利US20060223816、PCT專利WO2005095379和WO2006024863等描述的甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的制備方法分別存在析晶時間長或需要接種α晶型晶體等缺點，而本發明中冷凍析晶快、無需接種α晶型晶體等優點則更有利于在工業化大生產中縮短時間，節約能源，降低成本。

附圖說明

本發明中請中包括的附圖是說明書的一個構成部分，附圖與說明書和權利要求書一起用于說明本發明的實質內容，以便更好地理解本發明。

附圖第一頁(圖1)為甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的X射線粉末衍射圖譜(PXRD)；

附圖第二頁(圖2)為甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的差示掃描量熱圖(DSC)；

附圖第三頁(圖3)為甲磺酸伊馬替尼α晶型晶體的紅外吸收光譜圖(IR)。

具體實施方式

下面結合實施例對本發明做進一步闡述，但這些實施例不對本發明構成任何限制。

實施例1

4-(4-甲基哌嗪-1-基甲基)-N-{4-甲基-[3-(4-吡啶-3-基)嘧啶-2-基氨基]苯基}苯甲酰胺98.6g(0.2mol)溶于由0.7L熱甲醇和0.7L熱乙醇所組成的混合溶劑中，滴加19.2g(0.2mol)甲烷磺酸，加入活性炭回流脫色30分鐘，趁熱過濾，濾液濃縮至適當體積，待自然冷至室溫后轉移入冰箱冷凍析晶(0℃)，次日過濾，在60℃溫度下真空干燥24小時，得到102.5g(87％)甲磺酸伊馬替尼α晶型的晶體。