[發明專利]頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010127964.4
• 申請日: 2010-03-17
• 公開（公告）號: CN101781316A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發明（設計）人: 劉力
• 申請（專利權）人: 劉力
• 主分類號: C07D501/20
• 分類號: C07D501/20;A61K31/546;A61K9/19;A61K9/14;A61K9/20;A61K9/48;A61P31/04
• 代理公司: 武漢金堂專利事務所 42212
• 代理人: 胡清堂

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體地說是提供抗菌藥物——頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途。

背景技術

目前，公開的文獻僅報道了頭孢唑肟鈉(Ceftizoxime?sodium)(C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂，分子量：405.38，CAS號：68401-82-1)，到目前為止，國內外尚沒有公開的文獻報道本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途。

發明內容

本發明所涉及的是頭孢唑肟鈉結晶水合物及其制備方法和用途，進一步說，是涉及抗菌感染藥物，即烷基酰乙醛亞硫酸藥學上可接受鹽結晶水合物及其制備方法和用途，其分子式為C₁₃H₁₂N₅NaO₅S₂·nH₂O，n＝1.5～1.85。

本發明獲得的含有結晶水的頭孢唑肟鈉，令人驚奇的是，含結晶水的頭孢唑肟鈉引濕性遠低于含有不結晶水的頭孢唑肟鈉，含有結晶水的頭孢唑肟鈉比不含結晶水的更能穩定的存在，便于儲存和運輸，易于制成制劑。此外，無水物的潮解使得在處理時要隔絕空氣防止粘連等，而水合物具有良好的滑動性，從而改善制劑的可操作性。

令人驚奇的是，特征性的，本發明的水合物的熱分析(TG-DSC或者TG-DTA)圖譜的失重平臺下具有對應的吸熱峰，熱分析圖譜顯示出頭孢唑肟鈉結晶水合物，如頭孢唑肟鈉1.82水合物、頭孢唑肟鈉1.75水合物、頭孢唑肟鈉1.5水合物等。

本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物能穩定存儲。將頭孢唑肟鈉水合物和無水物樣品進行引濕性試驗：取頭孢唑肟鈉無水物和本發明的水合物約5g，置于干燥恒重的表面皿中，精密稱重，25℃、相對濕度為70％，分別于試驗0h和48h取樣，計算引濕增重的百分率，結果顯示，無水物引濕性比本發明的水合物都高得多，本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物能更好地穩定存儲結果見表1。在RH75％、30℃條件下，將頭孢唑肟鈉結晶水合物樣品密閉西林瓶中進行6個月的加速穩定性試驗，頭孢唑肟鈉HPLC法測定含量與純度的條件：Cl8(250mm×4.6mm，5μm)乙腈-磷酸鹽緩沖液(取檸檬酸1.42g，無水磷酸氫二鈉1.73g，加水溶解并稀釋至1000ml，調節pH值至3.6)(85∶15)為流動相；檢測波長為254nm，柱溫為40℃，流速1ml/min，測定發現其含量基本不變，有關物質無明顯增加。試驗結果說明本發明的頭孢唑肟鈉結晶水合物具有良好的存儲穩定性。

??????????????????表1.引濕試驗結果

取樣時間(48小時)??????????????????與0小時相比，增重％

頭孢唑肟鈉1.75水合物??????????????1.37

頭孢唑肟鈉無水物??????????????????7.69

頭孢唑肟鈉衍生物——頭孢唑肟鈉結晶水合物的制備包括如下方法：

方法A.在反應容器中，加頭孢唑肟酸，加水、C1-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種，攪拌，10℃下滴加C1-C12的低分子胺，攪拌溶解，加活性炭0.1g，攪拌30分鐘，過濾，水洗，過濾，10℃下在濾液中滴加碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉的一種或幾種與水、C1-C6的低分子醇、四氫呋喃、C3-C8的低分子酮中的一種或幾種的溶液，攪拌0.5-3小時，用無機酸或有機酸或其溶液調節pH至7.0左右，緩慢滴加C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮、C2-C8的低級酯、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種，10℃以下放置，使固體充分析出，抽濾，少量C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C6的低分子酮洗1-3次，過濾，所得固體用水與C1-C6的低分子醇、C2-C8的低級醚、C3-C8的低分子酮、C1-C6的低級鹵代烴中的一種或幾種溶劑重結晶一次或多次，10℃以下放置，使結晶充分析出，過濾，干燥，得頭孢唑肟鈉結晶水合物；

其中，反應中所使用的頭孢唑肟酸∶C1-C12的低分子胺∶堿(碳酸鈉、碳酸氫鈉、氫氧化鈉、醋酸鈉、辛酸鈉、異辛酸鈉)的摩爾比一般可為1∶0.5-1.1∶0.5-1.1；頭孢唑肟酸(重量g)與水、C1-C6的低分子醇、四氫呋喃、乙腈中的一種或幾種(體積ml)的比為一般為：1(g)∶1.5～20(ml)；結晶或重結晶中使用的水與有機溶劑的體積比一般為1∶5～50。