[發(fā)明專利]一種4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺類化合物的制備方法

無效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010127320.5
• 申請(qǐng)日: 2010-03-19
• 公開（公告）號(hào): CN101781256A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周智明;汪進(jìn)良;章軍;薛為哲;何星;李志懷
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 北京理工大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D235/08
• 分類號(hào): C07D235/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺類化合物 的制備方法，屬于化學(xué)合成領(lǐng)域。

背景技術(shù)

血管緊張素II(AngII)AT₁受體拮抗劑廣泛用于高血壓的治療中。 氯沙坦就是一個(gè)典型的AngII?AT₁受體拮抗劑，基于氯沙坦進(jìn)行的大 量結(jié)構(gòu)修飾已產(chǎn)生了多個(gè)AngII?AT₁受體拮抗劑，如坎地沙坦、伊貝 沙坦、替米沙坦等。

中國專利CN100506799C以氯沙坦為先導(dǎo)化合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)修飾和 改造，設(shè)計(jì)合成出化學(xué)結(jié)構(gòu)新穎的[(4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲 酰胺)-1-基]甲基聯(lián)苯類化合物，其中的關(guān)鍵中間體為4-甲基-2-丙基 -1H-苯并咪唑-6-甲酰胺類化合物(I)，

其中R₁表示β-苯乙基或(4-甲基哌嗪-1-基)乙基。

文獻(xiàn)有機(jī)化學(xué)，2006，26(3)：215-218報(bào)道的合成路線是將化 合物4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸與亞硫酰氯反應(yīng)生成酰氯 后，再與β-苯乙胺或N-甲基哌嗪反應(yīng)得到該中間體。

中國專利CN100460396C中設(shè)計(jì)了一種制備替米沙坦中間體 4’-[(4-甲基-6-(2-甲胺基)苯胺甲酰基)-2-正丙基-1H-苯并咪唑-1-基]聯(lián) 苯基-2-羧酸(II)的方法。

在制備該中間體時(shí)也是采用亞硫酰氯先將相應(yīng)的羧酸轉(zhuǎn)化為酰氯后， 再與N-甲基鄰苯二胺鹽酸鹽進(jìn)行酰化反應(yīng)得到產(chǎn)物。

上述方法有以下不足：1)制備酰氯時(shí)羧酸在有機(jī)溶劑或亞硫酰氯 中難以溶解，導(dǎo)致攪拌困難，反應(yīng)不容易完全；2)由酰氯制備酰胺 時(shí)產(chǎn)物純度不高；3)產(chǎn)率相對(duì)較低，一般不到80％；4)亞硫酰氯刺 激性大，反應(yīng)生成的二氧化硫和氯化氫對(duì)環(huán)境污染大。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是為了解決現(xiàn)有制備方法中存在溶解困難、反應(yīng)收 率相對(duì)較低、產(chǎn)品純度不高、對(duì)環(huán)境污染大等問題，而提供了一種 4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺類化合物的制備方法。

本發(fā)明的目的是通過以下技術(shù)方案實(shí)現(xiàn)的：

本發(fā)明的一種制備4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺類化合 物的方法，采用N，N’-羰基二咪唑活化4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6- 甲酸后再進(jìn)行酰胺化反應(yīng)生成4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酰胺 類化合物，其合成路線如下：

其中，R表示丙基、異丙基、丁基、叔丁基、苯基、2-甲氧基苯基、 芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、3，4-二甲氧基 芐基、α-苯乙基、β-苯乙基、3-甲氧基-β-苯乙基、4-甲氧基-β-苯乙基、 2，5-二甲氧基-β-苯乙基、3，4-二甲氧基-β-苯乙基、2-氟-β-苯乙基、4- 氟-β-苯乙基、(4-甲基哌嗪-1-基)乙基、嗎啉乙基、哌啶乙基、吡咯烷 乙基。

其具體制備步驟如下

(1)將4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸加到溶劑中，室溫?cái)? 拌下加入N，N’-羰基二咪唑，攪拌30min以上；

(2)向第(1)步攪拌后的混合液中加入胺類化合物，然后在 20-100℃下攪拌反應(yīng)2-24h；

(3)將第(2)步反應(yīng)后的混合液減壓蒸除溶劑后，加入水?dāng)嚢? 直到白色固體析出完全，抽濾，干燥，得到目標(biāo)產(chǎn)物。

其中，4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸、N，N’-羰基二咪唑與 胺類化合物之間的摩爾比范圍為1∶1-1.5∶1-1.5。

每一克4-甲基-2-丙基-1H-苯并咪唑-6-甲酸加入2-10ml溶劑。

所述的溶劑為下列任意一種：二氯甲烷、三氯甲烷、四氫呋喃、 丙酮、乙酸乙酯或N，N-二甲基甲酰胺。