[發明專利]小檗堿在制備防治類風濕關節炎的藥物中的應用

有效

• 申請號: 201010126573.0
• 申請日: 2010-03-17
• 公開（公告）號: CN101822670A
• 公開（公告）日: 2010-09-08
• 發明（設計）人: 胡振林;張衛東;蘇娟;柳潤輝;沈云亨;李慧梁;徐希科;焦晴晴
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第二軍醫大學
• 主分類號: A61K31/4375
• 分類號: A61K31/4375;A61P19/02;A61P29/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術領域

本發明涉及中藥，具體涉及小檗堿在制備防治類風濕關節炎的藥 物中的應用。

背景技術

類風濕性關節炎(Rheumatoid?Arthritis，RA)是一種病因尚未 明了的慢性全身性炎癥性疾病，以慢性、對稱性、多滑膜關節炎和關 節外病變為主要臨床表現，屬于自身免疫炎性疾病。該病好發于手、 腕、足等小關節，反復發作，呈對稱分布。早期有關節紅腫熱痛和功 能障礙，晚期關節可出現不同程度的僵硬畸形，并伴有骨和骨骼肌的 萎縮，極易致殘。從病理改變的角度來看，類風濕性關節炎是一種主 要累及關節滑膜(以后可波及到關節軟骨、骨組織、關節韌帶和肌鍵)， 其次為漿膜、心、肺及眼等結締組織的廣泛性炎癥性疾病。類風濕性 關節炎的全身性表現除關節病變外，還有發熱、疲乏無力、心包炎、 皮下結節、胸膜炎、動脈炎、周圍神經病變等。但是，類風濕性關節 炎至今尚無特效療法，仍處于對炎癥及后遺癥的治療。

黃連解毒湯首載于葛洪《肘后備急方》，已有一千七百年的應用 歷史。本方由黃連、黃芩、黃柏、梔子4味中藥組成，是清熱解毒的 經典方劑，具有清熱、瀉火、解毒之功效。主治實熱火毒、三焦熱盛 之證。現代藥理研究表明黃連解毒湯具有明顯的抗炎、鎮痛、抗菌、 抗內毒素、調節消化系統、解熱、降壓等多方面作用。為尋求中醫藥 治療類風濕性關節炎的有效方劑，本發明人經大量試驗證實，黃連解 毒湯有明顯的抗炎及免疫作用，能較好的預防和治療類風濕性關節炎 (專利申請號：200910195341.8中藥黃連解毒湯在制備防治類風濕性 關節炎的藥物中的應用)。同時對黃連解毒湯進行了治療類風濕性關 節炎的藥效物質基礎研究，揭示了一種新的藥物組合物，其組成成分 為小檗堿、巴馬汀、藥根堿、木蘭花堿、黃柏堿、黃連堿、黃芩苷、 黃芩素、漢黃芩苷、漢黃芩素、梔子苷、藏紅花素、綠原酸(專利申 請號：200910195343.7一種防治類風濕性關節炎的藥物組合物)。但 是黃連解毒湯13個成分的有效物質組雖然清楚，但組成太多，產業化 成本太高，且其中的綠原酸被報道為許多注射劑不良反應的致敏源。

本發明人在對黃連解毒湯進一步深入的研究中發現，中藥小檗堿 對類風濕性關節炎有很好的治療效果，這一發現相比所述 200910195341.8和200910195343.7專利而言有積極的意義。小檗堿 Berberine，又稱黃連素，是一種異喹啉類生物堿，具有抗菌、抗結 核、抗鉤端螺旋體、抗原蟲、鎮靜、解熱、降血壓、利膽等作用，未 見其具有治療類風濕性關節炎的報道。本研究發現小檗堿治療類風濕 性關節炎的作用是對小檗堿這一資源的進一步拓展，對類風濕性關節 炎的防治有重要的意義。

發明內容

本發明所要解決的技術問題在于研究設計小檗堿在制藥中的應 用。

本發明提供了小檗堿在制備防治類風濕性關節炎藥物中的應用。

本發明采用小檗堿進行動物藥效試驗，結果顯示小檗堿可抑制 CIA(Collagen-Induced?Arthritis，膠原誘導的關節炎)的臨床發 病，明顯抑制了CIA的發病嚴重程度和發病率。并能下調脾細胞上清 液中TNF-α(腫瘤壞死因子α)、IL-17(白介素17)、IFN-γ(干 擾素γ)，抑制促炎細胞因子TNF-α、IFN-γ和IL-17的分泌，從而 對CIA疾病具有保護作用。TNF-α和IFN-γ在RA發病機制中起著重要 作用。TNF-α可直接誘導蛋白水解酶的合成，造成基質結構的破壞。 實驗結果也表明，小檗堿可較大程度降低脾臟細胞分泌TNF-α。用抗 TNF-α療法在治療RA上取得了良好的效果，不但阻止了骨組織破壞而 且也抑制了IL-17的產生。小檗堿對炎癥的控制及對關節組織的保護 可能與其降低TNF-α含量有關。

IFN-γ主要由浸潤在病灶局部的CD4⁺T細胞分泌，它可以激活巨噬 細胞，活化的巨噬細胞隨后表達多種炎癥因子，參與并加重炎癥反應； IFN-γ還可誘導MIP-1α、MIP-1β和IP-10的表達，這些趨化因子參 與淋巴細胞向病灶遷移的過程。本發明的實驗中，小檗堿在體內明顯 降低了IFN-γ的水平，有可能與阻斷了淋巴細胞的后繼遷移有關。有 研究報道，TNF-α與IFN-γ在體外共同刺激纖維原細胞和人微血管內 皮細胞可協同誘導趨化因子CXCL10的產生，RA病人滑液中大量 CXCL10的表達導致活化Th1細胞及自然殺傷細胞的浸潤，對組織造成 損傷。