[發(fā)明專利]合成左旋去甲基苯環(huán)壬酯的新方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010126132.0
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN102190619A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 何新華;仲伯華;張憑
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民解放軍軍事醫(yī)學(xué)科學(xué)院毒物藥物研究所
• 主分類號: C07D221/22
• 分類號: C07D221/22;C07C69/732;C07C67/10
• 代理公司: 中國國際貿(mào)易促進委員會專利商標事務(wù)所 11038
• 代理人: 袁志明

1.制備式I所示的左旋去甲基苯環(huán)壬酯或其鹽的方法，

式I

其包括以下步驟：

(i)在適宜的溶劑中、在適宜的試劑存在下，使下式3所示的(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯

與下式2所示的N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-醇

進行酯交換反應(yīng)，得到下式1所示的(R)-α-環(huán)戊基-α-苯基-羥乙酸-9-[N-(芐基)-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯

(ii)在適宜的溶劑中、在適宜的催化劑存在下，使(R)-α-環(huán)戊基-α-苯基-羥乙酸-9-[N-(芐基)-3-氮雜雙環(huán)(3.3.1)壬]酯進行催化氫化反應(yīng)以脫除芐基，得到式I所示化合物：

和任選的，

(iii)在酸存在下，使式I所示化合物形成鹽，得到式I化合物的酸加成鹽。

2.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其中所述左旋去甲基苯環(huán)壬酯是其氫鹵酸鹽，例如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽。

3.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于以下一項或多項：

所述步驟(i)是在非水溶劑中進行的；

所述步驟(i)中的試劑是氫化鈉；

所述步驟(i)是在100-150℃的溫度下進行的蒸餾處理。

4.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于以下一項或多項：

所述步驟(ii)中所述的溶劑選自乙醇、醋酸、或其混合物。

所述步驟(ii)中所述的催化劑是鈀催化劑(例如炭載鈀，Pd/C)。

所述步驟(ii)的催化氫化反應(yīng)是在5-10(例如5-7、7-10、6-8、或8-10)個大氣壓的氫氣氛下、在25-100℃(例如25-50℃、50-75℃、75-100℃、25-60℃、60-100℃、或40-80℃)的溫度下進行，反應(yīng)時間為0.5-5小時(例如0.5-2小時、2-4小時、4-5小時、1-4小時、或2-4小時)。

5.根據(jù)權(quán)利要求1的方法，其特征在于以下一項或多項：

所述(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯(式3化合物)是通過如下過程制備的：在適宜的溶劑中，在堿存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸與硫酸二甲酯反應(yīng)；

所述N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-醇(式2化合物)是通過如下過程制備的：在適宜的溶劑中，在催化劑存在下，使N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)個大氣壓下的氫氣氛中反應(yīng)，純化，即得。

所述N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-酮是通過如下過程制備的：在適宜的溶劑中，使N，N-二乙氧甲基芐胺、三C_1-4烷基鹵硅烷(例如三甲基鹵硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和環(huán)己酮的混合物，在N₂保護下反應(yīng)12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，純化，即得。

所述N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-酮是通過如下過程制備的：將芐胺、甲醛或多聚甲醛或此二者的混合物、和環(huán)己酮在適宜的溶劑中的混合物在高溫下反應(yīng)。

6.制備(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸甲酯的方法，其包括以下步驟：在適宜的溶劑中，在堿存在下，使式4所示(R)-α-苯基-α-環(huán)戊基-α-羥基乙酸與硫酸二甲酯反應(yīng)。

7.制備N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-醇的方法，其包括以下步驟：在適宜的溶劑中，在催化劑存在下，使N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-酮在2-10(例如3-8、4-6、2-8、2-6、4-10、或6-10)個大氣壓下的氫氣氛中反應(yīng)，純化，即得。

8.制備N-芐基-3-氮雜雙環(huán)-[3.3.1]-壬-9-酮的方法，其包括以下步驟：在適宜的溶劑中，使N，N-二乙氧甲基芐胺、三C_1-4烷基鹵硅烷(例如三甲基鹵硅烷，例如三甲基氯硅烷或三甲基溴硅烷)、和環(huán)己酮的混合物，在N₂保護下反應(yīng)12-72h(例如24-72h、30-60h、40-60h、或45-55h)，提取，純化，即得。在一個實施方案中，上述反應(yīng)中的溶劑選自乙腈、四氫呋喃、醋酸、或其混合物。