[發明專利]制備吉非替尼及其中間體的方法

有效

• 申請號: 201010123778.3
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN102146060A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 李寶林;李嬌毅;王留昌;王帆;楊玲;顧紅梅
• 申請（專利權）人: 陜西師范大學;江蘇正大天晴藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07C255/59;C07C253/30;C07C255/54
• 代理公司: 暫無信息
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技術領域

本發明涉及一種苯胺基喹唑啉類化合物的制備方法，具體的說涉及吉非替尼及其中間體的制備方法。

背景技術

吉非替尼(Gefitinib)是由阿斯利康公司開發的一種新型抗腫瘤藥物，它是一種表皮生長因子受體(EGFR)蛋白酪氨酸激酶的抑制劑，可用于人或動物的增殖性疾病如腫瘤的治療。2002年首次于日本上市，用于治療不可手術或者轉移復發的非小細胞肺癌。它的化學名為4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-[3-(4-嗎啉基)丙氧基]喹唑啉，具有式I的結構。

在專利申請CN101348471A中公開了如下的制備方法。該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(異香蘭素)為原料，經氰基化、烷基化引入側鏈、硝化、還原、氰基水解為酰胺基、關環；再經氯代得到4-氯喹唑啉；然后與3-氯-4-氟苯胺發生親核取代，共經九步反應合成吉非替尼。該路線中的氯代反應需使用高污染的鹵化試劑，且反應步驟多、總收率偏低，因此不是一條經濟、環保的合成路線。

為了避免高污染鹵代試劑的使用，中國專利申請CN101402610A中公開了如下的合成路

其中a由下列反應制備：

合成路線二

線二，該路線以3-羥基-4-甲氧基苯甲醛(異香蘭素)為原料，通過氰基化、酚羥基的烷基化、硝化、還原，最后與3-氯-4-氟苯胺的西弗堿中間體合環得到目標產物。此路線避免了高污染的鹵化試劑的使用，反應步驟也有所減少，但是總收率仍不是很理想。上述兩種合成路線中都使用了4-甲氧基-3-(3-嗎啉代丙氧基)苯甲腈的中間體，由于呈堿性的嗎啉環過早引入，使得中間產物要經過反復的調節pH值來獲取和純化，使得后處理工藝變得繁瑣。

此外，文獻“中國藥物化學雜志，2005，15(1)，第39-41頁”公開了如下的合成路線三。在合成喹唑啉母環前，先連上了3-氯丙基側鏈，在合成的最后一步再引入嗎啉環，從而簡化了中間體的純化方法。該方法經七步反應制得吉非替尼，總收率34.8％。該路線先經環化反應得到喹唑啉酮，再經氯代等反應得到目標產物，過程中仍避免不了使用高污染的氯化試劑，且總收率較低。

合成路線三

發明內容

本發明的目的是提供一種環境友好、反應步驟少、收率高的吉非替尼的制備方法。

本發明還提供了制備吉非替尼的關鍵中間體及其制備方法。

本發明的一個方面，是提供一種式V?4-(3-氯-4-氟苯胺基)-7-甲氧基-6-(3-鹵代丙氧基)喹唑啉化合物的制備方法，

包括將式IV化合物與N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛及3-氯-4-氟苯胺反應得到式V化合物。

具體條件為：將式IV化合物和N，N-二甲基甲酰胺二甲基縮醛(DMF-DMA)在醋酸的存在下于合適的溶劑中80～120℃下反應，反應完成后，蒸出溶劑，再加入醋酸和3-氯-4-氟苯胺，加熱回流，得到式V化合物。

其中合適的溶劑包括苯、甲苯、二甲苯，優選為甲苯。反應溫度優選95℃。第一次醋酸的用量為式IV化合物重量的0.01～0.03倍；第二次醋酸的用量為式IV化合物重量8～15倍。

本發明另一方面提供一種式IV化合物的制備方法，包括硝化式II’的4-甲氧基-3-(3-鹵代丙氧基)苯甲腈生成式III的2-硝基-4-甲氧基-5-(3-鹵代丙氧基)苯甲腈，然后還原式III化合物得到式IV的2-氨基-4-甲氧基-5-(3-鹵代丙氧基)苯甲腈。

其中硝化反應可以方便地采用多種方法進行。例如硝化反應可以使用濃硝酸來進行，任選在濃硫酸的存在下，并且任選存在極性質子溶劑比如醋酸的條件下進行，反應溫度范圍在0～80℃。

式II’化合物與硝酸的摩爾比為1∶0.5～3.0，硫酸濃度適宜大于50％(與水的重量百分含量)，優選大于70％。硝酸的濃度為40～70％，優選為70％。硫酸與硝酸的體積比為1∶0.1～0.3；所用醋酸的量為式II’化合物重量的2～4倍。反應完成后，將水加入反應體系中，產物析出，所用水的量為式II’化合物重量的10～30倍。

還原反應可以通過本領域公知的許多方法來實現。該還原反應例如可以通過氫化硝基化合物來進行，這種氫化是在適宜的金屬催化劑如負載在惰性載體如碳上的鈀或鉑的存在下，在惰性溶劑或者稀釋劑如水、極性質子溶劑如甲醇或者乙醇、或者非質子溶劑如乙酸乙酯等中進行。