[發明專利]一種含瑞舒伐他汀鈣的片劑及其制備工藝

有效

• 申請號: 201010123744.4
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN101766578A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 趙志全;王洪臣
• 申請（專利權）人: 魯南貝特制藥有限公司
• 主分類號: A61K9/20
• 分類號: A61K9/20;A61K31/505;A61K47/38;A61K47/26;A61P3/06
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技術領域

本發明屬醫藥領域，具體涉及一種瑞舒伐他汀鈣的片劑及其制備工藝，瑞舒伐他汀鈣片采用粉末直接壓片法壓片，具有崩解快、溶出度高，生物利用度高的特點，是高效、安全的血脂調節藥。

背景技術

近年來，隨著飲食習慣改變、生活水平的提高和工作壓力增大，高脂血癥和高蛋白血癥患者越來越多，而且，患者群越來越年輕化。流行病學研究表明，血漿低密度脂蛋白(LDL)和極低密度脂蛋白(VLDL)水平的增高，是早發動脈粥樣硬化和冠心病的重要因素。統計學分析表明，血清膽固醇每降低1％，冠心病發生的風險就會降低2％。因此，合理的飲食、運動及藥物治療對高脂血癥和高脂蛋白血癥患者是非常重要的。

瑞舒伐他汀是人工合成的新一代他汀類降血脂藥物，可選擇性抑制3羥基-3-甲基戊二酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶。其中，HMG-CoA還原酶是膽固醇生物合成的限速酶，可催化HMG-CoA向甲羥戊酸(膽固醇的前體)轉化。HMG-CoA還原酶被抑制后可導致肝細胞內TC含量減低，從而刺激肝細胞表面LDL受體表達增加，促進LDL前體和LDL從循環中清除，使LDL水平下降。此外，瑞舒伐他汀鈣還可抑制肝臟內VLDL、ApoB-100的合成和減少富含TG的脂蛋白的合成與分泌。總的來說，瑞舒伐他汀鈣可降低總膽固醇(total-C)、低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)、極低密度脂蛋白膽固醇(VLDL-C)、ApoB、非HDL-C(nonHDL-C)和TG水平，提高HDL-C水平。其主要作用部位是肝臟(對肝臟細胞有高度選擇性)，其次是脾與腎上腺，未見其對睪丸、腎、肌肉與腦中的TC有抑制作用。其心血管發病率和死亡率未做檢測。大量臨床試驗顯示，瑞舒伐他汀鈣降低LDL-C、升高HDL-C的作用優于已上市的其它他汀類藥物。

WO?01/54669公開了一種含有HMGCoA降解酶抑制劑的片劑，該片劑的特征是含有瑞舒伐他汀及藥學上可接受的鹽和無機多價鹽。該發明公開了通過在向片劑中加入Mg鹽、Zn鹽、Al鹽等多價鹽提高片劑中主藥的穩定性。但其僅通過加入無機多價鹽提高穩定性的方法雜質含量仍增加較快，且無長效穩定性考察。

CN1557319A公開了一種瑞舒伐他汀分散片及其制備方法。該分散片由瑞舒伐他汀鈣和藥用輔料組成，采用濕法制粒壓片制備。本分散片具有釋藥速度快、服用方便、能提高口服瑞舒伐他汀的起效速度和生物利用度。但其制備工藝相對比較繁瑣。

CN200610000665.8公開了一種瑞舒伐他汀軟膠囊及其制備方法。該軟膠囊提高了瑞舒伐他汀的溶出量，提高了藥物療效。但其工藝也較繁鎖。

目前上市的瑞舒伐他汀鈣劑型主要為膠囊劑和片劑。片劑主要為普通片和分散片，由于瑞舒伐他汀鈣原料難溶于水，普通片劑存在溶出度低，生物利用度低的問題，本發明主要通過優選片劑生產工藝中輔料，采用粉末直接壓片法壓片，使片劑快速崩解、主藥快速溶出。另外，本發明通過優選輔料提高了制劑的質量穩定性，克服了瑞舒伐他汀鈣原料見光易分解的缺點。

發明內容

由于瑞舒伐他汀鈣難溶于水，按照普通方法制備的瑞舒伐他汀鈣片均存在溶出緩慢，體外和體內生物利用度較低的缺陷。為了提高瑞舒伐他汀鈣的溶出度和生物利用度，本發明的第一個目的是提供一種新型的含有瑞舒伐他汀鈣的片劑。

本發明提供的瑞舒伐他汀鈣片的優化處方，其組成按重量百分比為：

瑞舒伐他汀????????????5～35％

填充劑???????????????50～90％

交聯聚乙烯吡咯烷酮?????8-10％

硬脂酸鎂????????????????1-3％

藥用氧化鐵??????????????0.1％

本發明制劑中填充劑為可溶性和增溶性輔料，其中可溶性輔料為乳糖，增溶性輔料為羥丙基環糊精。

通過效果實施例瑞舒伐他汀鈣的片劑體外溶出度可以看出，本發明實施例制成片劑均優于現有技術報道的瑞舒伐他汀鈣普通片劑，尤其是按實施例2組方制成的片劑體外溶出速度快，溶出差異小。本發明實施例制成的片劑生物利用度相對現有技術報道的瑞舒伐他汀鈣片大大提高，按照實施例2組方制成的瑞舒伐他汀鈣片相對瑞舒伐他汀鈣普通片劑的相對生物利用度為118.95±22.32％。

本發明制劑可使用常規的片劑生產設備生產，具體制備工藝如下：制備方法采用粉末直接壓片法，包括如下步驟：(1)將遮光劑藥用氧化鐵紅與主藥分別過80目篩。按量分別稱取，混合均勻，制成均一混合物。(2)將填充劑過80目篩，按等量遞加法與混合物混合均勻，過60目篩。(3)混合物中加入交聯聚乙烯吡咯烷酮和硬脂酸鎂，混勻，壓片即得。