[發明專利]含有氨基磺酰胺基氮雜環丁烷的口服碳青霉烯化合物

無效

• 申請號: 201010123718.1
• 申請日: 2010-02-11
• 公開（公告）號: CN102153553A
• 公開（公告）日: 2011-08-17
• 發明（設計）人: 黃振華
• 申請（專利權）人: 山東軒竹醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D477/20
• 分類號: C07D477/20;A61K31/407;A61P31/04
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• 代理人: 暫無信息

1、技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及含有氨基磺酰胺基氮雜環丁烷的口服碳青霉烯化合物、其立體異構體或其溶劑化物，這些化合物的制備方法，含有這些化合物的藥物組合物，以及這些化合物在用于制備治療和/或預防感染性疾病的藥物中的用途。

2、背景技術

碳青霉烯類抗生素因其抗菌譜廣、抗菌活性強并對β-內酰胺酶穩定而備受關注。已應用于臨床的碳青霉烯類抗生素包括亞胺培南、帕尼培南、美羅培南、厄他培南、比阿培南以及多尼培南。WO2009/018723中公開了如下所述的化合物，簡稱化合物A，此化合物抗菌譜廣、抗菌活性高，對于革蘭氏陽性菌和陰性菌均具有非常強的抗菌活性，且半衰期長。

化合物A

替比培南酯

由于碳青霉烯類抗生素在消化道內的吸收性差，目前上市的碳青霉烯類抗生素只能用于注射給藥。而在臨床應用中，常常需要根據患者的需要選擇合適的給藥途徑，與注射劑相比，口服制劑的使用更加方便、廣泛。所以，具有抗菌譜廣、抗菌活性高和良好藥代動力學特征的適合口服的碳青霉烯藥物成為臨床急需。

專利EP0632039公開了用于口服的替比培南酯，是美國惠氏開發的口服碳青霉烯類抗生素，目前在日本處于注冊前。其抗菌譜廣，可以用于治療細菌性呼吸道感染和尿路感染。Syntheses?and?pharmacokinetic?studies?of?prodrug?esters?for?the?development?of?oral?carbapenem，L-084.Journal?of?Antibiotics(2006)，59(4)，241-247中公開了替比培南酯在大鼠中的口服生物利用度為38％。目前，還沒有用于口服的碳青霉烯類抗生素上市，所以，繼續進行口服碳青霉烯類抗生素的開發，對擴大臨床應用具有非常大的價值。

3、發明內容

本發明對(4R，5S，6S)-3-(1-氨基磺?；s環丁烷-3-基硫基)-6-[(R)-1-羥乙基]-4-甲基-7-氧代-1-氮雜雙環[3.2.0]庚-2-烯-2-羧酸(即化合物A)的多種酯進行了研究，發現化合物A的酯口服給藥，在胃腸道吸收良好，在體內轉化為活性物質化合物A，并且化合物A具有很好的抗革蘭氏陽性和陰性菌活性。

本發明的技術方案如下：

通式(I)所示的化合物、其立體異構體或其溶劑化物：

其中，R代表

(1)未被取代或被1-3個R¹取代的C_1-6烷基、C_2-6烯基或C_2-6炔基，

R¹選自鹵素、C_1-6烷氧基、C_1-6烷硫基、C_1-6烷基胺基、二(C_1-6烷基)胺基、羥基、羥基C_1-6烷基、氨基、氨基C_1-6烷基、C_1-6烷基羰基、C_1-6烷基羰氧基、C_1-6烷基氧羰基、氨基磺酰基、氨基甲?；?、C_1-6烷基胺基甲?；?、C_1-6烷基胺基磺酰基、C_3-8環烷基、未被取代或被1-3個W取代的芳基或雜環基，W選自鹵素、硝基、羥基、氨基、C_1-6烷基或C_1-6烷氧基；

n代表0或1，

R²代表氫或C_1-6烷基，

R³代表

i未被取代或被1-3個R⁴取代的C_1-6烷基，R⁴如R¹所定義，

ii未被取代或被鹵素、C_1-6烷基、C_1-6烷氧基取代的C_3-8環烷基，

iii未被取代或被1-3個W取代的芳基或雜環基，W如上所定義；

(3)未被取代或被1-3個W取代的芳基或雜環基，W如上所定義。

本發明的另一技術方案如下：

通式(II)所示的化合物：

其中，R如前文所定義。

優選的化合物為：

其中，R代表

(1)未被取代或被1-3個R¹取代的C_1-4烷基，