[發明專利]包含辛伐他汀和煙酸的雙單元制劑

無效

• 申請號: 201010123474.7
• 申請日: 2010-03-12
• 公開（公告）號: CN102188427A
• 公開（公告）日: 2011-09-21
• 發明（設計）人: 裴桂君
• 申請（專利權）人: 上海天龍藥業有限公司
• 主分類號: A61K31/455
• 分類號: A61K31/455;A61K31/366;A61P3/06;A61K9/24;A61K9/52
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技術領域

本發明屬于生物制藥領域，具體涉及一種包含辛伐他汀和煙酸的雙單元制劑。

背景技術

辛伐他汀(simvastatin)，化學名為{1S-[1a，3a，7β，8β(2S*，4S*)8a?β]}-1，2，3，7，8a-六氫-3，7-二甲基-8-[2-(四氫-4-羥基-6-氧合-2H-吡喃-2-基)乙基]-1-萘基-2，2-二甲基丁酸酯。辛伐他汀為3-羥基-3-甲基-戊二酰-輔酶A(HMG-CoA)還原酶的抑制劑，抑制內源性膽固醇的合成，為降血脂藥。辛伐他汀可降低正常的和升高的低密度脂蛋白膽固醇(LDL-C)水平。低密度脂蛋白(LDL)由極低密度脂蛋白(VLDL)生成，主要通過與LDL受體結合代謝。辛伐他汀降低LDL作用的機制在于降低VLDL膽固醇濃度和LDL受體的誘導作用，從而導致LDL-C的產生減少和/或分解代謝增加。載脂蛋白B(ApoB)在辛伐他汀治療期間也有下降。因為每個LDL微粒包含一分子ApoB，而且在主要以LDL-C升高的病人(不伴隨VLDL升高)體內僅發現很少的ApoB，均提示辛伐他汀不僅通過降低LDL而降低膽固醇，而且減少外周的LDL微粒的濃度。另外，辛伐他汀可降低VLDL和甘油三酯(TG)，并升高HDL-C。

煙酸(Niacin?Nicitinic?Acid)，又稱尼古丁酸、3-吡啶羧酸，化學式為C₆H₅NO₂。煙酸在人體內轉化為煙酰胺，煙酰胺是輔酶I和輔酶II的組成部分，參與體內脂質代謝，組織呼吸的氧化過程和糖類無氧分解的過程。煙酸能夠提高高密度脂蛋白(HDL)水平，降低總血清膽固醇和低密度脂蛋白(LDL)和甘油三酯的水平，在臨床上廣泛用于治療高血脂癥。

煙酸普通制劑通常需要每天給藥三次，每次50-200mg。而這種給藥法在產生有益作用的同時，常常導致因服用煙酸而發生皮膚潮紅的癥狀。在臨床上，為避免或減少由煙酸治療產生的皮膚潮紅。潮紅由煙酸誘導的血管舒張的術語。潮紅可能發展成可見的、不舒服的發熱或潮紅的感覺。美國專利4956252、5023245、5126145中都提及避免或降低皮膚潮紅的某些物質和/或制劑，但所述有害的副作用仍存在在廣泛使用的煙酸產品中。在臨床，常常同時服用其他藥物以有效避免或減少煙酸所導致的皮膚潮紅癥狀；如瓜爾膠、礦物鹽、無機鎂鹽和非甾體類抗炎藥(NSAIDs)如阿司匹林。已知這些藥物可避免或減少煙酸所致的皮膚潮紅的副作用，但如公知的，同時服用多種藥物對患者產生預期之外的不良作用。是FDA批準并上市的煙酸緩釋制劑，能夠避免或減輕由煙酸所致的皮膚潮紅。但在市售的制劑中，所使用的溶脹劑在質量上是高度可變的，因此需要生產商專門批量生產，以滿足內在的要求。因此，需要開發新的緩釋制劑，可以采用來源更廣泛的賦形劑來制備，以更好地降低成本、簡化制備工藝。

在現有技術中，公開多份煙酸緩/控釋制劑。在申請號為CN200510043251.9的中國專利申請中，公開了一種煙酸控釋片及其制備方法，所述控釋片由片芯和控釋膜組成，控釋膜包括膜衣材料、致孔劑和增塑劑。所述膜衣材料為醋酸纖維素、乙基纖維素、聚丙烯酸樹脂、聚酰胺或乙烯-醋酸乙烯共聚物、聚氯乙烯、聚酰胺、聚碳酸酯中的一種或幾種。致孔劑為甲基纖維素、聚乙二醇、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖、羥丙甲纖維素、聚甲基丙烯酸酯類、苯二甲酸纖維素類中的一種或幾種。增塑劑為苯二甲酸二辛酯、鄰苯二甲酸二乙酯、甘露醇、蓖麻油、甘油中的一種或幾種。在申請號為CN200580017017.7的中國專利申請中，公開一種用于口服的煙酸緩釋組合物，包含煙酸、由親水性聚合物和疏水性聚合物組成的用于緩釋的載體、和藥學上可接受的添加劑，所述親水性聚合物是聚環氧乙烷和天然膠，所述組合物能夠維持煙酸的恒定釋放速率。在申請號為CN20078001354.6的中國專利申請中，公開了一種能夠直接壓片的煙酸緩釋骨架制劑，包含煙酸、延遲釋放劑和其它賦形劑。所述延遲釋放劑選自羥丙基纖維素(HPC)、羥丙甲纖維素(HPMC)、甲基纖維素(MC)、羥乙基纖維素(HEC)和聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、黃原膠和異丁烯酸酯與三甲基銨基乙基異丁烯酸酯的共聚物以及這些延遲釋放劑的混合物。在申請號為CN200810097495.9的中國專利申請中，公開一種煙酸控釋制劑，包含煙酸、羥丙基甲基纖維素和羧基乙烯基聚合物。其技術效果在于這種控釋制劑直到全部釋出煙酸，也能夠維持它的基本形狀，并且在所需要的時間期限內，維持它的釋出模式而沒有起伏現象。