[發(fā)明專利]一種抗阿片肽的拮抗肽與該拮抗肽的應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010122615.3
• 申請日: 2007-06-28
• 公開（公告）號: CN101798338A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 陳玉珍;吳才宏;曲紅
• 申請（專利權(quán)）人: 北京大學(xué)
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;C12N15/11;C12N15/63;C12N1/15;C12N1/19;C12N1/21;C12N5/10;A61K38/10;A61P25/00;A61P25/04
• 代理公司: 北京紀(jì)凱知識產(chǎn)權(quán)代理有限公司 11245
• 代理人: 關(guān)暢

本申請是申請?zhí)枮?00710118104.2、申請日為2007年06月28日、發(fā)明創(chuàng)造名 稱為“一種抗阿片肽及其拮抗肽與該拮抗肽的應(yīng)用”的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及肽段及其編碼基因與應(yīng)用，特別是涉及一種具有拮抗嗎啡抗傷害作用 的抗阿片肽及其拮抗肽，與該拮抗肽在制備具有增強(qiáng)嗎啡鎮(zhèn)痛、逆轉(zhuǎn)嗎啡耐受和/或減 弱或消除戒斷癥狀作用的藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

眾所周知，在世界范圍內(nèi)猖獗的販毒吸毒活動已成為危害社會的一個毒瘤，嚴(yán)重 干擾了有序的經(jīng)濟(jì)建設(shè)和社會安定，此外，靜脈吸毒還造成了艾滋病人群感染率的攀 升。目前，各國政府雖都加大聯(lián)合打擊毒品走私的力度，但吸毒、販毒活動仍屢禁不 止，其中一個重要的原因就是嗎啡耐受及依賴的原理尚未真正或完全被闡明，國際上 尚無有效的戒毒手段。國外最先采用的”替代療法”是在戒毒過程中用美沙酮一類的 藥代替阿片，這種療法將導(dǎo)致病人對美沙酮類藥物的耐受和依賴。在國內(nèi)，寧波戒毒 所楊國棟先生采用東莨菪鹼配合其它藥物戒毒，也未完全解決心癮問題。韓濟(jì)生教授 采用針灸治療儀治療戒斷癥狀，試圖通過特定頻率的電脈沖刺激提高體內(nèi)內(nèi)源性阿片 的合成來減輕癥狀，但它的最大缺陷是人群中針刺鎮(zhèn)痛的有效率有限而且持續(xù)地針刺 也存在耐受問題。近來，石家莊中醫(yī)藥專家王巖對阿片戒斷癥狀進(jìn)行辯癥施治，采用 “金甲丸”治療戒斷綜合癥，正在經(jīng)臨床進(jìn)一步檢驗(yàn)和完善。因此，迫切需要一種可 從源頭上徹底消除嗎啡耐受及依賴，以及減弱或消除戒斷癥狀的戒毒藥物。

已知PEBP家族的蛋白，在自然界里廣泛存在于酵母、線蟲、果蠅及各種植物及哺 乳動物的不同器官，它們極具保守性，與其它已知結(jié)構(gòu)或功能的蛋白的序列無同源性。 PEBP蛋白的生物功能十分多樣，在植物它對開花信號及分生組織生長的信號起調(diào)節(jié)作 用。在哺乳類動物，PEBP蛋白可通過Raf-1抑制MEK的磷酸化使之不被激活，故又有 Raf激酶抑制蛋白(RKIP)之稱，它調(diào)節(jié)Raf/MEK/ERK一組信號，與細(xì)胞的有絲分裂 和分化有關(guān)，涉及腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，PEBP蛋白不僅作為海馬刺激膽 堿能神經(jīng)肽(HCNP)的前身蛋白，而且也作為ATP，阿片和磷脂酰乙醇氨的結(jié)合蛋白。 Ojika?K.等人(Ojika?K.，Mitake?S.，Tohdoh?N.，Appel?S.H.，Otsuka?Y.，Katada?E. And?Matsukawa?N.(2000)Hippocampal?cholinergic?neurostimulating?peptides (HCNP).Prog.Neurobiol.60，37-83.Iwase?T，Ojika?K，Matsukewa?N，et?al. Muscarinic?cholinergic?and?glutamatergic?reciprocal?regulation?of?expression of?hippocampal?cholinergic?neurostimulating?peptide?precursor?protein?gene?in rat?hippocampus.Neuroscience，2001，102(2)：341-352)指出在離體內(nèi)側(cè)隔核，海 馬膽鹼能刺激神經(jīng)肽(HCNP)提高膽鹼乙?；?ChAT)的產(chǎn)物而不是膽鹼脂酶(AchE) 的產(chǎn)物。HCNP在11天大鼠腦免疫反應(yīng)陽性較強(qiáng)的部位，主要有大腦皮層、海馬齒狀 回、杏仁核、脊髓三叉神經(jīng)核和脊髓后角等，而在成年大鼠腦HCNP前身物信使RNA 相對標(biāo)記強(qiáng)的，主要分布在大腦皮層、海馬、杏仁核、隔核、內(nèi)側(cè)韁核、黑質(zhì)、小腦 的蒲肯野氏細(xì)胞和顆粒層細(xì)胞等部位。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種具有拮抗嗎啡抗傷害作用的抗阿片肽。

本發(fā)明所提供的抗阿片肽，命名為21Kd，是下述氨基酸殘基序列之一：

1)序列表中的SEQ?ID?NO：1；

2)將序列表中SEQ?ID?NO：1的氨基酸殘基序列經(jīng)過一至十個氨基酸殘基的取代、 缺失或添加，具有拮抗嗎啡抗傷害作用的多肽。

所述取代、缺失或添加的一至十個氨基酸殘基可以是非結(jié)構(gòu)域中的氨基酸殘基，其改 變不會對該蛋白的功能產(chǎn)生影響，例如，增加的組氨酸標(biāo)簽等。

序列表中的SEQ?ID?NO：1由186個氨基酸殘基組成。

編碼本發(fā)明抗阿片肽21Kd的基因，是下述核苷酸序列之一：

1)序列表中SEQ?ID?NO：2的DNA序列；