[發明專利]一種負載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像膠束及其制備方法

有效

• 申請號: 201010121777.5
• 申請日: 2010-03-05
• 公開（公告）號: CN101773676A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 鄭榮琴;帥心濤;李皓
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及高分子化學和生物醫學工程領域，具體涉及一種可靶向化的負 載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像膠束及其制備方法。

背景技術

超聲是最常用、最重要的影像學手段之一，與其它影像手段比較，具有經 濟、簡便、無輻射、可重復多次檢查等優勢，臨床應用廣泛，容易普及。

目前常用的超聲造影劑——微泡屬于血池顯像劑，其直徑與紅細胞相近， 達到了數微米，經靜脈注射入體內后，可通過肺循環到達全身組織臟器的微循 環，通過改變掃查對象界面的聲阻抗差，產生明顯的造影顯像效果，提高了超 聲對病灶的檢出能力和鑒別診斷能力。但由于普通造影劑屬于無組織特異性的 全身性造影劑，對特定病灶的診斷能力尚不足。

為了更好的實現病灶特異性成像，有必要采用顆粒更小的超聲造影劑，納 米級超聲造影劑是最理想的選擇：1)粒徑達到納米級有利于減少腎臟排泄清除、 網狀內皮系統吸收及吞噬細胞的識別，從而延長其在體內的循環時間；2)可順 利通過毛細血管內皮細胞間隙到達組織靶區，并可通過高通透高滯留效應 (enhanced?permeability?and?retention?effect，EPR效應)在病灶組織中實現被動 靶向富集。對于腫瘤組織，由于腫瘤新生血管內皮細胞連接疏松，且缺乏淋巴 回流，故納米微粒更容易從血管進入，但難以通過淋巴回流而返回血管內；3) 容易與特異性配體鏈接，選擇性與病灶特異性分子結合，實現主動靶向成像。

現國內外研究的納米級超聲造影劑的主要分為納米級脂質體造影劑、納米 級微泡造影劑和納米級液態氟碳乳劑三類，但目前存在制作工藝不成熟，顆粒 偏大，易被清除，體內循環時間較短，不易進行表面修飾，回聲增強效果有限 等不足。前兩類造影劑由于受外殼材料和制備方法本身的缺陷，均不同程度存 在粒徑分布范圍較廣、在體內持續時間短、后方聲衰減較明顯、效果不穩定等 缺點，氣體造影劑更由于在組織內部引入氣體而可能產生不利影響。而后一類 造影劑雖顯像效果較好，但表面活性劑的活化十分不穩定，在體內高度稀釋和 溫度較高的情況很容易發生造影劑失活并沉淀的現象。

相比于其他納米微粒，聚合物納米膠束具有以下優勢：1)制備過程簡單， 利用兩親性聚合物在水溶液中自組裝形成粒徑相對均一的納米微粒，并可包載 疏水性的內容物；2)粒徑小且可控，從幾十納米到幾百納米，具有更強的組織 滲透性，不易被清除；3)納米膠束的臨界膠束濃度極低，在水中具有很好的穩 定性，在血液循環中具有較長的半衰期；4)容易進行化學修飾或引入靶向基團， 實現主動靶向成像和治療。

而液態氟碳類造影劑則性能穩定，超聲回聲效果顯著，其最突出的優勢是 其可作為一種潛在的多功能造影劑，即不僅可以作為超聲造影劑，還可以作為 CT、MRI及核素顯像造影劑。例如全氟辛溴，其沸點達到了144℃，化學性質穩 定，被包負后可望在體內實現長效循環，進一步增強納米載體的被動聚集效應。

發明內容

本發明的目的在于根據現有超聲顯像試劑中存在的不足，提供一種納米級 的負載液態氟碳的聚合物超聲顯像膠束。

本發明另一目的在于提供上述聚合物超聲顯像膠束的制備方法。

本發明上述目的通過以下技術方案予以實現：

一種負載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像膠束，由以下按重量份數計的組 分制成：聚乙二醇與聚丙交酯或聚己內酯的兩親性共聚物1，液態氟碳類超聲顯 像試劑1~20。

作為一種優選方案，本發明負載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像膠束中， 所述聚乙二醇與聚丙交酯或聚己內酯的兩親性共聚物的結構中聚乙二醇段的數 均分子量優選為2.0~6.0KD，聚丙交酯或聚己內酯段的數均分子量分別優選為 15.0~30.0KD。

作為一種優選方案，本發明負載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像膠束中， 所述液態氟碳類超聲顯像試劑為全氟辛溴。