[發明專利]一種負載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像囊泡及其制備方法

有效

• 申請號: 201010121734.7
• 申請日: 2010-03-05
• 公開（公告）號: CN101773675A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 鄭榮琴;帥心濤;李皓
• 申請（專利權）人: 中山大學
• 主分類號: A61K49/22
• 分類號: A61K49/22
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及高分子化學和生物醫學工程領域，具體涉及一種負載液態氟碳 的聚合物納米超聲顯像囊泡及其制備方法。

背景技術

超聲是最常用、也是最重要的影像學手段之一，它具有經濟、簡便、無輻 射、可重復多次檢查等優勢，臨床應用廣泛，容易普及。目前常用的超聲造影 劑——微泡屬于血池顯像劑，其直徑與紅細胞相近，達到了數微米，經靜脈注 射入體內后，可通過肺循環到達全身組織臟器的微循環，通過改變掃查對象界 面的聲阻抗差，產生明顯的造影顯像效果，提高了超聲對病灶的檢出能力和鑒 別診斷能力。但由于普通造影劑屬于無組織特異性的全身性造影劑，對特定病 灶的診斷能力尚不足。

為了更好的實現病灶特異性成像，有必要采用顆粒更小的納米級超聲造影 劑：1)粒徑達到納米級有利于減少腎臟排泄清除、網狀內皮系統吸收及吞噬細 胞的識別，從而延長其在體內的循環時間；2)可順利通過毛細血管內皮細胞間 隙到達組織靶區，并可通過高通透高滯留效應(enhanced?permeability?and retention?effect，EPR效應)在病灶組織中實現被動靶向富集；3)容易與特異性 配體鏈接，選擇性與病灶特異性分子結合，實現主動靶向成像。

現國內外研究的納米級超聲造影劑的主要分為納米級脂質體造影劑、納米 級微泡造影劑和納米級液態氟碳乳劑三類，但目前存在制作工藝不成熟，顆粒 偏大，易被清除，體內循環時間較短，不易進行表面修飾，回聲增強效果有限 等不足。其中，納米級微泡造影劑由于在組織內部引入氣體而可能產生不利影 響，而納米級液態氟碳乳劑則由于表面活性劑活化的不穩定，導致造影劑在體 內高度稀釋和溫度較高的情況很容易發生失活及沉淀。

在高效納米載體中，脂質體囊泡作為一種生物膜載藥模型，歷來是重點的 研究方向之一并已部分地應用于臨床，但其具有靶向性差和無法實現可控釋放 的致命缺陷。因此，由兩親性嵌段共聚物發展出來的新型納米囊泡正在逐步興 起并開始取代脂質體成為研究和應用的焦點模型。雙親分子由于其特殊的溶解 性質在溶液中會自發集成為分子有序結構，其中一種表現為雙層構型。當這些 雙層彎曲并封閉起來時就形成了一種新的構型。如果這些雙親分子是兩親性的 嵌段共聚物，則稱之為聚合物囊泡。其所用原料與膠束基本相同。

相比于其他納米微粒，聚合物納米囊泡具有以下優勢：1)制備過程簡單， 利用兩親性共聚物在水溶液中自組裝形成粒徑相對均一的納米微粒，并可包載 不同的內容物；2)粒徑小且可控，由于結構類似于細胞，具有更強的組織滲透 性，且不易被清除；3)納米囊泡的壁更厚而且可以調節，膜的通透性低，具有 更好的穩定性和一定的伸縮性，在血液循環中具有較長的半衰期；4)容易進行 化學修飾和引入靶向基團，以延長循環時間及實現主動靶向成像和治療。研究 結果表明，納米囊泡在體內循環的半衰期是隱形脂質體囊泡的2倍以上，更有 利于納米囊泡在病灶組織中的富集。

另一方面，液態氟碳類造影劑性能穩定、超聲回聲效果顯著，其最突出的 優勢是其可作為一種潛在的多功能造影劑，即不僅可以作為超聲造影劑，還可 以作為CT、MRI及核素顯像造影劑。例如全氟辛溴，其沸點達到了144℃，化學 性質穩定，被包負后可望在體內實現長效循環，進一步增強納米載體的被動聚 集效應。

發明內容

本發明的目的在于根據現有超聲顯像試劑中存在的不足，提供一種納米級 負載液態氟碳的聚合物超聲顯像囊泡。

本發明另一目的在于提供上述聚合物超聲顯像囊泡的制備方法。

本發明上述目的通過以下技術方案予以實現：

一種負載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像囊泡，由如下按質量份數計的組 分制成：聚乙二醇和聚丙交酯的兩親性共聚物1，液態氟碳類超聲顯像試劑2~40。

其中，所述聚乙二醇和聚丙交酯的兩親性共聚物的結構中，聚乙二醇段的 數均分子量為1.0~3.0KD，聚丙交酯段的數均分子量為8.0~45.0KD。

作為一種優選方案，本發明負載液態氟碳的聚合物納米超聲顯像囊泡中， 所述液態氟碳類超聲顯像試劑優選為全氟辛溴。