[發(fā)明專利]2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010121150.X
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN101786992A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 嚴(yán)潔
• 申請（專利權(quán)）人: 天津市漢康醫(yī)藥生物技術(shù)有限公司
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;C07D413/12;C07D493/04;C07D401/12;A61K31/4965;A61K31/497;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/06
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，更確切地說，是涉及一類經(jīng)化學(xué)合成得到的2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽，這些衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法、藥物組合物及作為有效成分在制備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死、冠心病、與血栓有關(guān)的心律失常等藥物方面的用途。?

背景技術(shù)

隨著人口老齡化問題日益嚴(yán)重，心腦血管疾病已成為嚴(yán)重影響人們健康和生命的頭號大敵。全球每年腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死等與血栓形成有關(guān)的疾病奪走上千萬人的生命。?

天然產(chǎn)物經(jīng)過自然選擇而具有特定的生物學(xué)功能。1981～2002年全世界發(fā)現(xiàn)的877種藥用小分子新化學(xué)實(shí)體中，來源于天然產(chǎn)物的占61％。天然產(chǎn)物是結(jié)構(gòu)新穎和作用獨(dú)特的抗血栓化合物的重要來源，而植物源抗血栓藥物是其中最主要的一類。?

四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine)，又名川芎嗪(Ligustrazine)，是我國學(xué)者從傘形科藁本屬植物川芎(Ligusticumwallichii)中分離提純出的生物堿單體，是川芎的有效成分之一。亦可從枯草桿菌的代謝產(chǎn)物、黑麥草和波斯樹脂中分離得到。?

現(xiàn)代藥理學(xué)研究證明：它具有擴(kuò)張血管、增加冠脈血流及腦血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性、降低血壓、改善心肌耐缺氧能力等。臨床用于冠心病、心絞痛、脈管炎和急性閉塞性血管疾病，如腦?供血不足、腦血栓、腦動(dòng)脈梗塞、腦動(dòng)脈硬化等的治療，療效肯定。近年來臨床應(yīng)用有所拓展，對心肌梗塞、再灌注心律失常、偏頭痛、高血脂、肺心病、心力衰竭、腎功能衰竭等有一定療效，用藥劑量自40mg至2000mg，很少有不良反應(yīng)發(fā)生，說明川芎嗪安全范圍極大。但在應(yīng)用中發(fā)現(xiàn)川芎嗪具有代謝快、半衰期短、生物利用度低等缺點(diǎn)，且療效并不令人滿意，長期使用，有引起血清球蛋白減少，血清肌酣、血糖增加等慢性毒性作用的可能。?

2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪為川芎嗪的體內(nèi)代謝產(chǎn)物，該代謝產(chǎn)物亦具有抗凝作用及其它血管活性，為一優(yōu)良的先導(dǎo)化合物，通過結(jié)構(gòu)修飾合成它的衍生物，期望尋找到更好的抗血栓藥物。?

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的在于，公開了2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽。?

本發(fā)明的另一個(gè)目的在于，公開了2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受鹽的合成方法。?

本發(fā)明的再一個(gè)目的在于，公開了以2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物。?

本發(fā)明還有一個(gè)目的在于，公開了2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學(xué)上可接受的鹽作為抗血栓藥物方面的應(yīng)用，特別是用于制備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死等藥物方面的用途。?

本發(fā)明涉及通式(I)結(jié)構(gòu)的化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽：?

其中，R為：?

(1)NO₂；?

(2)?

(3)?

(4)?其中m為2、3，R₁為?

(5)?

其中n為0-3，R₂為NO₂；n為2、3，R₂為?

具有代表性的化合物為：?

(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇硝酸酯(HK-001)?

4-((硝酰氧基)甲基)苯甲酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯(HK-002)?

3-甲基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-甲酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯(HK-003)?

4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁酸(3-硝酰氧甲基)苯酚酯(HK-004)?

丁二酸雙(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯(HK-005)?

4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁酸(8-硝酰氧基-2，6-二氧雜雙環(huán)[3.3.0]辛烷-4-醇酯(HK-006)?

4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁酸(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-基)甲醇酯(HK-007)?

2-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-2-氧代乙醇硝酸酯(HK-008)?