[發明專利]2-羥甲基-3,5,6-三甲基吡嗪衍生物、其制備方法和用途

有效

• 申請號: 201010121150.X
• 申請日: 2010-03-10
• 公開（公告）號: CN101786992A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發明（設計）人: 嚴潔
• 申請（專利權）人: 天津市漢康醫藥生物技術有限公司
• 主分類號: C07D241/12
• 分類號: C07D241/12;C07D413/12;C07D493/04;C07D401/12;A61K31/4965;A61K31/497;A61P7/02;A61P9/10;A61P9/06
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技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，更確切地說，是涉及一類經化學合成得到的2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽，這些衍生物或其藥學上可接受的鹽的制備方法、藥物組合物及作為有效成分在制備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死、冠心病、與血栓有關的心律失常等藥物方面的用途。?

背景技術

隨著人口老齡化問題日益嚴重，心腦血管疾病已成為嚴重影響人們健康和生命的頭號大敵。全球每年腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死等與血栓形成有關的疾病奪走上千萬人的生命。?

天然產物經過自然選擇而具有特定的生物學功能。1981～2002年全世界發現的877種藥用小分子新化學實體中，來源于天然產物的占61％。天然產物是結構新穎和作用獨特的抗血栓化合物的重要來源，而植物源抗血栓藥物是其中最主要的一類。?

四甲基吡嗪(tetramethylpyrazine)，又名川芎嗪(Ligustrazine)，是我國學者從傘形科藁本屬植物川芎(Ligusticumwallichii)中分離提純出的生物堿單體，是川芎的有效成分之一。亦可從枯草桿菌的代謝產物、黑麥草和波斯樹脂中分離得到。?

現代藥理學研究證明：它具有擴張血管、增加冠脈血流及腦血流、抑制血小板聚集和降低血小板活性、降低血壓、改善心肌耐缺氧能力等。臨床用于冠心病、心絞痛、脈管炎和急性閉塞性血管疾病，如腦?供血不足、腦血栓、腦動脈梗塞、腦動脈硬化等的治療，療效肯定。近年來臨床應用有所拓展，對心肌梗塞、再灌注心律失常、偏頭痛、高血脂、肺心病、心力衰竭、腎功能衰竭等有一定療效，用藥劑量自40mg至2000mg，很少有不良反應發生，說明川芎嗪安全范圍極大。但在應用中發現川芎嗪具有代謝快、半衰期短、生物利用度低等缺點，且療效并不令人滿意，長期使用，有引起血清球蛋白減少，血清肌酣、血糖增加等慢性毒性作用的可能。?

2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪為川芎嗪的體內代謝產物，該代謝產物亦具有抗凝作用及其它血管活性，為一優良的先導化合物，通過結構修飾合成它的衍生物，期望尋找到更好的抗血栓藥物。?

發明內容

本發明的一個目的在于，公開了2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽。?

本發明的另一個目的在于，公開了2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受鹽的合成方法。?

本發明的再一個目的在于，公開了以2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽為活性成分的藥物組合物。?

本發明還有一個目的在于，公開了2-羥甲基-3，5，6-三甲基吡嗪衍生物或其藥學上可接受的鹽作為抗血栓藥物方面的應用，特別是用于制備治療腦血栓、腦梗塞、心絞痛、心肌梗死等藥物方面的用途。?

本發明涉及通式(I)結構的化合物或其藥學上可接受的鹽：?

其中，R為：?

(1)NO₂；?

(2)?

(3)?

(4)?其中m為2、3，R₁為?

(5)?

其中n為0-3，R₂為NO₂；n為2、3，R₂為?

具有代表性的化合物為：?

(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇硝酸酯(HK-001)?

4-((硝酰氧基)甲基)苯甲酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯(HK-002)?

3-甲基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-4-甲酸(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯(HK-003)?

4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁酸(3-硝酰氧甲基)苯酚酯(HK-004)?

丁二酸雙(3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲醇酯(HK-005)?

4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁酸(8-硝酰氧基-2，6-二氧雜雙環[3.3.0]辛烷-4-醇酯(HK-006)?

4-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-4-氧代丁酸(4-苯基-1，2，5-噁二唑-2-氧化物-3-基)甲醇酯(HK-007)?

2-((3，5，6-三甲基吡嗪-2-基)甲氧基)-2-氧代乙醇硝酸酯(HK-008)?