[發明專利]吡唑并N-取代去甲去氫斑蝥素酰亞胺衍生物及其合成方法、活性測試方法與應用無效

申請號：	201010118944.0	申請日：	2010-03-04
公開（公告）號：	CN101812066A	公開（公告）日：	2010-08-25
發明（設計）人：	鄧莉平	申請（專利權）人：	紹興文理學院
主分類號：	C07D491/22	分類號：	C07D491/22;C12Q1/02;A61K31/4192;A61K31/498;A61P35/00
代理公司：	紹興市越興專利事務所 33220	代理人：	方劍宏
地址：	312000 浙江省紹興***	國省代碼：	浙江;33
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摘要：
搜索關鍵詞：	吡唑取代去甲去氫斑蝥素亞胺衍生物及其合成方法活性測試應用
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【說明書】：

技術領域：

本發明屬于斑蝥素衍生物領域，更具體是涉及一種新型的吡唑并N-取代去甲去氫斑蝥素酰亞胺衍生物及其合成方法、活性測試方法與應用。

背景技術：

斑蝥素(cantharidin)是我國民間中藥，是治療惡性腫瘤藥物的有效成份。現代研究證明，其對原發性肝癌有一定療效，而且有升高白細胞，不抑制免疫系統等優點，因此，具有很高的藥用研究價值，引起人們的廣泛關注。但斑蝥素的毒性較大，合成很復雜，近來研究表明，去甲斑蝥素(norcantharidin)中少了2，3位的兩個甲基，去甲斑蝥素不僅保持了較強的抗腫瘤活性和獨特的升高白細胞作用，而且毒性大大降低，基本上消除了斑蝥素對泌尿系統毒刺激副作用。

因此，與斑蝥素骨架修飾有關的一項具有重大意義的合成工作是去掉2，3位甲基取代。這一結構改變不會影響抗癌活性而毒性有所降低，并且，使得合成步驟簡化。另一方面，斑蝥素衍生物的活性研究進展情況表明，斑蝥素的構效關系如下：1)雙環[2.2.1]庚烷是斑蝥素的基本骨架環，除去2-C或3-C上的甲基不會影響其活性；1-C或4-C上引入取代基會使其活性降低，在1-C位具有絕對立體構型的斑蝥素衍生物對PP2B具有良好的抑制選擇性；5-C或6-C上可以引入取代基，在5-C或6-C上引入取代基會相反地影響對PP1和PP2A的相互作用，同時加強對PP2B的抑制。5-C和6-C之間也可以是雙鍵；7-氧橋鍵是必不可缺的，可能是氧原子能和PP1和PP2A形成氫鍵的緣故；2)酸酐環上酸酐部分還原則會失去對PP1和PP2A的抑制作用。

對斑蝥素結構5-C或6-C的改造工作一般都只是引入取代基，但藥理測試結果不夠理想。

發明內容：

本申請人經研究發現，吡唑類雜環衍生物也具有強烈的生理和藥理活性，如抗菌，抗痙攣消炎調節植物生長和抗血小板凝聚等作用，在醫藥和農藥的生產中有重要用途。正是在這啟示之下，鑒于不同活性雜環在同一分子中聚集能明顯改善或增強化合物的生物活性這一特征，以及生物電子等排原理，申請人設計合成在去甲斑蝥素取代芳胺結構中5-C和6-C雙鍵上進行1，3[3+2]偶極環加成引入五元雜環吡唑環，得到一系列含N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺的吡唑衍生物。

由此，本發明的主要目的在于提供一種新型的吡唑并N-取代去甲去氫斑蝥素酰亞胺衍生物。

本發明采取的技術方案如下，一種吡唑并N-取代去甲去氫斑蝥素酰亞胺衍生物，其結構通式如式1所示：

式1

式中：

R₁為H、Cl、F、CH₃、OCH₃、OH或NO₂；

R₂為2-苯基-2H-1，2，3-三唑-4-取代基或喹喔啉-2-取代基。

本發明的次要目的是提供一種上述吡唑并N-取代去甲去氫斑蝥素酰亞胺衍生物的合成方法，包括以下步驟：

(1)、去甲去氫斑蝥素的合成：將順丁烯二酸酐研細，加入乙醚，室溫條件下攪拌至溶解，滴入呋喃，室溫攪拌24～48小時，呋喃與順丁烯二酸酐發生Diels-Alder反應，制得去甲去氫斑蝥素；

(2)、N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺的合成：將去甲去氫斑蝥素溶于丙酮溶劑中，在攪拌下滴加苯胺的丙酮溶液，反應1小時后加入醋酸錳、三乙胺和醋酐，升溫溶解；在50-60℃下反應3～8小時；濾去不溶物，將濾液冷凍，倒入冰水混合物中，析出固體，過濾，濾餅用冰水洗滌，甲醇重結晶，真空干燥；

(3)、在N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺的的C₅和C₆雙鍵上，應用氯胺T的簡易方法進行1，3[3+2]偶極環加成，引入五元雜環吡唑環結構，得到吡唑并N-取代去甲去氫斑蝥酰亞胺衍生物。

反應的化學方程式如下：

本發明的另一方面還提供一種上述吡唑并N-取代去甲去氫斑蝥素酰亞胺衍生物的活性測試方法，包括以下步驟：