[發(fā)明專利]一種含有活性成分奈必洛爾的緩釋微丸及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010117316.0
• 申請(qǐng)日: 2010-03-04
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102188385A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-09-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 鄒美香;李鵬旺;吳疆;張彩霞;孫歆慧
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 天津康鴻醫(yī)藥科技發(fā)展有限公司
• 主分類號(hào): A61K9/16
• 分類號(hào): A61K9/16;A61K9/56;A61K31/353;A61K47/38;A61K47/34;A61K47/32;A61P9/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥緩釋制劑領(lǐng)域，特別是涉及含活性成分奈必洛爾及其可藥用鹽的緩釋微丸及其制備方法，主要用于制備治療高血壓病人日常用藥，實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降壓的目的。

背景技術(shù)

隨著人口老齡化的到來(lái)，高血壓患病人數(shù)有繼續(xù)增加的趨勢(shì)。目前我國(guó)患病率約為11.8％，患者已達(dá)到1億多人，是最為常見(jiàn)的心血管疾病。高血壓病已成為我國(guó)≥40歲總死亡率第一危險(xiǎn)因素。2006年底公布《中國(guó)心血管病報(bào)告》，我國(guó)高血壓知曉率、治療率和控制率分別為30.6％、24.7％和6.1％。

半個(gè)世紀(jì)以來(lái)，β受體阻滯劑已廣泛用來(lái)治療心血管疾病，其對(duì)于心血管疾病的預(yù)防和心血管保護(hù)具有各方面的作用和廣泛的臨床適應(yīng)證。最近國(guó)內(nèi)20余位心血管疾病領(lǐng)域權(quán)威專家編寫(xiě)的《β受體阻滯劑在心血管疾病應(yīng)用的專家共識(shí)》中指出，在治療心血管疾病的藥物中，β受體阻滯劑確實(shí)很重要。中華醫(yī)學(xué)會(huì)心血管病學(xué)分會(huì)候任主任委員胡大一教授介紹，《共識(shí)》指出，β受體阻滯劑有益于各種類型的冠心病患者；是高血壓降壓治療的一線藥物；是治療慢性心衰的有效手段；在抗心律失常方面，可以減少心血管事件，降低總死亡率。

第一代β受體阻滯劑以普奈洛爾為代表，對(duì)β₁、β₂受體均有阻滯作用，不良反應(yīng)較多，尤其不適合擴(kuò)張型心肌病心力衰竭的治療。第二代β受體阻滯劑以美托洛爾和比索洛爾為代表，選擇性作用于β₁受體而對(duì)β₂受體只有輕微的阻滯作用，但其降壓效果不明顯，不良反應(yīng)較多。第三代β受體阻滯劑以拉貝洛爾和卡維地洛為代表，雖然具有抗氧化作用，可以有效清除氧自由基，減少心肌細(xì)胞凋亡，但卻是非選擇性的，對(duì)β₂受體及α受體也有一定的阻滯效應(yīng)，會(huì)引起支氣管平滑肌和血管平滑肌收縮。

奈必洛爾是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體即(S，R，R，R)與(R，S，S，S)構(gòu)型的1∶1等量混合物，含有苯并二氫吡喃環(huán)、氨基、羥基等官能團(tuán)，分子共有四個(gè)手性中心。奈必洛爾為一種新型的β₁受體阻滯劑，具有獨(dú)特的作用機(jī)制：1)高度選擇性β₁受體阻滯作用，其阻滯β₁受體的強(qiáng)度為β₂受體的290倍，而比索洛爾為26倍，阿替洛爾為15倍，普奈洛爾為1.9倍；2)調(diào)節(jié)血管內(nèi)皮釋放一氧化氮，引起血管生理性擴(kuò)張作用，這是奈必洛爾區(qū)別于其他β受體阻滯劑的一個(gè)顯著優(yōu)點(diǎn)；3)誘導(dǎo)冠狀動(dòng)脈內(nèi)皮依賴性擴(kuò)張，有保護(hù)心肌細(xì)胞免于單電子氧損傷作用，且所需濃度比其它β受體阻滯劑更低。奈必洛爾進(jìn)入體內(nèi)，1.5～4h達(dá)到峰濃度，血漿蛋白結(jié)合率為98％。

臨床研究表明，奈必洛爾治療6周后，與基線值比較，受試者的收縮壓平均下降了24±14mmHg，舒張壓平均下降了13±9mmHg。其降壓效果比利尿劑強(qiáng)，與氨氯地平作用相似；與硝苯地平降壓作用相同；與血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑相比，其降壓作用與賴諾普利相同，而比依那普利強(qiáng)。研究結(jié)果還顯示奈必洛爾可使患者的存活時(shí)間明顯延長(zhǎng)、住院治療時(shí)間減少，且其治療作用不受患者的年齡、性別以及左心室射血分?jǐn)?shù)的影響。

該品種1997年德國(guó)上市，隨后在英國(guó)、阿根廷、奧地利、比利時(shí)、法國(guó)、希臘美國(guó)等多個(gè)國(guó)家上市。目前臨床上應(yīng)用的主要是普通片劑，每天5～40mg，雖然作用時(shí)間可持續(xù)19h，但因?yàn)獒尫挪痪鶆颍_(dá)不到平穩(wěn)降壓的效果，如果做成緩釋制劑，可以使藥物在24h內(nèi)均勻釋放。同時(shí)緩釋膠囊屬于分散型制劑，不僅在一定程度上提高了藥物與胃腸道的接觸面積，使得藥物在體內(nèi)吸收更完全，提高生物利用度，而且通過(guò)不同釋藥速率的微丸組合獲得更好的釋藥速度，可用于高血壓病人的平穩(wěn)降壓。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明克服了現(xiàn)有技術(shù)的缺點(diǎn)和不足，提供了一種可平穩(wěn)降壓、生物利用度更高的含有活性成分奈必洛爾的緩釋微丸。該緩釋微丸有更好的釋藥速度，可使藥物24h內(nèi)釋放更加均勻，從而有效降低降壓作用的谷峰比，實(shí)現(xiàn)平穩(wěn)降壓。

本發(fā)明中采用的奈必洛爾(Nebivolol)是一對(duì)對(duì)映異構(gòu)體即(S，R，R，R)與(R，S，S，S)構(gòu)型的1∶1等量混合物，分子式為C₂₂H₂₅F₂NO₄，分子量是405.44，具有以下結(jié)構(gòu)：

本發(fā)明中采用的奈必洛爾可藥用鹽可以是鹽酸鹽、硫酸鹽、馬來(lái)酸鹽、琥珀酸鹽、草酸鹽等，通常為奈必洛爾鹽酸鹽。結(jié)構(gòu)如下：