[發(fā)明專利]抗人前胃液素多肽免疫組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010116229.3
• 申請日: 2010-03-03
• 公開（公告）號: CN101797382A
• 公開（公告）日: 2010-08-11
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 戚勝美;理查德·阿斯旺;王賓
• 申請（專利權(quán)）人: 戚勝美
• 主分類號: A61K39/385
• 分類號: A61K39/385;A61K47/42;A61P1/00;A61P35/00;C07K14/595;C07K7/08;C07K7/06
• 代理公司: 北京五月天專利商標(biāo)代理有限公司 11294
• 代理人: 吳寶泰

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種改良的抗人類延伸型胃泌素免疫組合物。?

背景技術(shù)

胃腸腫瘤是人類最常見的腫瘤，也是導(dǎo)致世界上許多國家死亡率最高的疾病。已知許多生長因子尤其是由前胃泌素原加工處理過程中產(chǎn)生的肽類激素家族影響惡性胃腸細(xì)胞的增殖。前胃泌素原在正常組織中成熟過程涉及前胃液素中間體的多個加工處理步驟，最終在外周循環(huán)中形成酰胺化形式的胃泌素，即胃泌素G34和胃泌素G17，又分別被稱為“大”胃泌素和“小”胃泌素。已知這些激素可調(diào)節(jié)黏膜細(xì)胞的增殖和進(jìn)食后(餐后)胃酸的分泌。有報道稱前胃液素、胃泌素尤其是G17和甘氨酸延伸型胃泌素(gly-G17)在體內(nèi)外可營養(yǎng)惡性胃腸腫瘤細(xì)胞的生長，因此，許多實驗都支持靶向抑制胃泌素的治療方法。?

已知免疫抑制特定的促進(jìn)腫瘤生長因子和激素對于治療特定的疾病和癌癥，特別是胸部、肺部和某些胃腸(GI)型腫瘤很有效。此外，免疫學(xué)療法對于預(yù)防和治療胃-食管和胃-十二指腸潰瘍這些慢性病也很有效。一些治療方法已成功應(yīng)用，其中最引人注目的是用靶向人的或人源單抗的方法。然而，建立生產(chǎn)人源單抗生產(chǎn)線需要巨額投資，購買商業(yè)化的人源單抗不僅費用高，而且運輸也是問題，考慮到上述因素，在發(fā)展中國家急需建立低成本的治療策略。對于胃腸腫瘤或疾病，在治療上應(yīng)采用能誘導(dǎo)產(chǎn)生中和促胃腸肽激素生物活性的中和抗體。要求這些抗體必須是特異性針對特定生長因子或激素或激素前體。治療一種特定疾病可以選擇一種或多種因子或激素。例如，人胃腸道胃泌激素17(“huG17”)參與胃腸疾病過程，包括胃食管返流疾病，由于“huG17”可刺激產(chǎn)生酸性物質(zhì)，造成胃和十二指腸潰瘍。此外，huG17還可刺激一些胃腸腫瘤細(xì)胞生長。因此，能中和huG17活性的抗huG17抗體在臨床上被用來治療由huG17誘導(dǎo)和參與的疾病.?

可以將抗huG17抗體直接給病人注射(即通過被動免疫)或通過主動免疫讓病人自己產(chǎn)生抗huG17的抗體來達(dá)到治療目的。同樣，盡管人們認(rèn)為在外周循環(huán)中只有酰胺化的胃泌激素才具有生物活性，但根據(jù)已有的臨床胃腸腫瘤及其衍生的人癌細(xì)胞株的研究，表明前胃泌素原的前胃液素形式也具有促細(xì)胞增殖潛能。事實上，胃腸腫瘤細(xì)胞沒有能力將胃泌激素前體如前胃泌素原和前胃液素加工成正常的酰胺化形式的能力，因此，腫瘤患者血清中胃泌激素的前體水平較酰胺化的形式高。?

有報道，與結(jié)腸直腸息肉或正常人相比，結(jié)腸直腸癌患者血漿中前胃液素的水平，而不是酰胺化或甘氨酸延伸型前胃液素顯著提高(Siddheshwar?et?al.，2001)。在結(jié)腸癌腫瘤患者體內(nèi)，前胃液素、酰胺化的胃泌激素、總胃泌激素與甘氨酸延伸型前胃液素的檢出率分別為100％，69％，56％，and?44％(Ciccotosto?et?al，1995)，該現(xiàn)象提示腫瘤患者的胃泌激素加工的確存在異常。?

通過給予患者具有一定化學(xué)結(jié)構(gòu)的、誘導(dǎo)產(chǎn)生能與靶因子或激素結(jié)合的抗體的免疫原，可以完成針對生長因子或胃腸激素的主動免疫。使用的免疫原在結(jié)構(gòu)上應(yīng)該是靶分子或靶激素的抗原模擬肽，且含有能與靶分子或靶激素或其抗原表位發(fā)生交叉反應(yīng)的分子。這些抗原模擬肽具有誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生特異性抗體的能力。例如，某靶分子具有一定的免疫原性，但天然的抗原模擬肽往往其免疫原性較低，無法有效激活機(jī)體免疫反應(yīng)，所以必須將該模擬肽與具有強(qiáng)免疫刺激的免疫載體偶聯(lián)形成具有免疫活性的復(fù)合物。?

典型的抗原模擬肽具有兩個功能域：一個可誘導(dǎo)免疫應(yīng)答反應(yīng)的抗原肽序列，一個間隔子。抗原模擬肽的功能是誘導(dǎo)機(jī)體產(chǎn)生能夠與肽靶分子結(jié)構(gòu)結(jié)合的抗體。任何具有可以與huG17肽單一抗原表位發(fā)生免疫交叉反應(yīng)的化學(xué)結(jié)構(gòu)均可作為抗原模擬肽。優(yōu)選實施例中的抗原模擬肽是包含huG17的氨基末端表位的huG17片段，其可刺激機(jī)體產(chǎn)生抗人小胃泌激素及甘氨酸延伸型胃泌激素的交叉反應(yīng)抗體。其中的間隔子作為抗原模擬肽與載體分子之間的連接點，也會影響機(jī)體對免疫原表位部分的免疫應(yīng)答。?