[發(fā)明專利]化合物2-N-[(1R,2R)-1,3-二羥基-1-苯丙基]-脂肪酰胺及其制備和應(yīng)用

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010116121.4
• 申請日: 2010-03-02
• 公開（公告）號: CN101781227A
• 公開（公告）日: 2010-07-21
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 高錦明;劉希望;張鞍靈
• 申請（專利權(quán)）人: 西北農(nóng)林科技大學(xué)
• 主分類號: C07C233/18
• 分類號: C07C233/18;C07C231/02;A61K31/165;A61P25/00;A61P37/02
• 代理公司: 西安恒泰知識產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所 61216
• 代理人: 李鄭建

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種化合物，特別是一種小分子神經(jīng)生長因子神經(jīng)酰胺類似 物2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基-1-苯丙基]-脂肪酰胺化合物及其制備與應(yīng) 用。

背景技術(shù)

老年癡呆癥(AD)是一種進(jìn)行性認(rèn)知和記憶功能喪失的疾病，隨著社會 老年化的加速，老年癡呆癥患者在人口中的比例逐漸增加，其發(fā)病率隨年齡 增長而增加，65歲的發(fā)病率約為0.5％，85歲以上約達(dá)8％。由于老年癡呆癥給 家庭和社會帶來很大負(fù)擔(dān)，其危害性僅次于癌癥、心臟病和中風(fēng)。因此， WHO已將老年癡呆癥定為21世紀(jì)威脅人類健康的五大主要疾病之一。尋找 治療老年癡呆癥的有效藥物，成為世界醫(yī)學(xué)界的研究熱點之一。目前治療老 年癡呆的藥物全部是用于控制發(fā)病的最后階段，作用主要是改善患者的記 憶，由于病機(jī)病因復(fù)雜不清，防治藥品效果一般。此外，但時下的對癥西藥 存在諸多副作用。只有研制出真正能夠治本的藥物來，且副作用低，老年癡 呆癥才可以真正治愈。

神經(jīng)生長因子(NGF)是一種天然的蛋白質(zhì)，在神經(jīng)元的存活、發(fā)育、 生長、分化、損傷修復(fù)、神經(jīng)再生、突觸形成與突觸可塑性以及神經(jīng)退行性 疾病的過程中起著非常重要的作用，為目前神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域中的熱點之一。 NGF有預(yù)防和治療某些如早老性癡呆和帕金森氏綜合癥等腦疾病的功能。此 外，NGF還具有促進(jìn)PC12細(xì)胞族基因表達(dá)增加鈣電流，用作炎癥與免疫反 應(yīng)中的調(diào)節(jié)劑。神經(jīng)生長因子是一種天然的蛋白質(zhì)，不易通過血腦屏障，生 物利用度低，易于降解，加上很難從動物體如蛇毒中獲得足夠的量，從而限 制了它在臨床上的應(yīng)用。因此，發(fā)掘具有神經(jīng)生長因子功能的小分子化合物 則是非常必要的。

發(fā)明內(nèi)容

針對大分子神經(jīng)生長因子不易通過血腦屏障，生物利用度低，易于降解， 限制了它在臨床上的應(yīng)用，本發(fā)明的目的是，提供一種神經(jīng)生長因子類小分 子神經(jīng)酰胺類似物2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基-1-苯丙基]-脂肪酰胺化合 物，本發(fā)明的2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基-1-苯丙基]-脂肪酰胺化合物是 以(1R，2R)-2-氨基-1，3-苯丙二醇為原料加以結(jié)構(gòu)改造而制成，以其能 夠用于神經(jīng)營養(yǎng)因子的神經(jīng)營養(yǎng)再生劑及免疫反應(yīng)中調(diào)節(jié)劑的應(yīng)用。

為了實現(xiàn)上述任務(wù)，本發(fā)明通過以下技術(shù)方案予以實現(xiàn)：

一種化合物2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基-1-苯丙基]-脂肪酰胺，其特 征在于，其結(jié)構(gòu)通式為：

式中，R＝戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基或十七烷 基。

本發(fā)明還給出了上述化合物2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基-1-苯丙基]- 脂肪酰胺的制備方法，其特征在于，將定量的不同脂肪酸對硝基苯酯加入 (1R，2R)-2-氨基-1，3-苯丙二醇的無水THF溶液中，室溫攪拌，反應(yīng)48h 后用TLC跟蹤檢測反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物在減壓條件下蒸發(fā)，其殘余物 以氯仿和丙酮以85∶15～80∶20的混合溶液為洗脫劑，通過硅膠色譜柱分 離純化，得到化合物2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基-1-苯丙基]-脂肪酰胺。

經(jīng)研究證明，本發(fā)明的化合物2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基-1-苯丙基]- 脂肪酰胺，能夠用于制備具有神經(jīng)生長因子作用的組合物，或用在制備神經(jīng) 營養(yǎng)劑和制備免疫調(diào)節(jié)劑中的應(yīng)用。

具體實施方式

按照本發(fā)明的技術(shù)方案，本發(fā)明的化合物2-N-[(1R，2R)-1，3-二羥基 -1-苯丙基]-脂肪酰胺，其特征在于，其結(jié)構(gòu)通式為：

式中，R＝戊基、庚基、壬基、十一烷基、十三烷基、十五烷基或十七烷 基。

其制備方法是將定量的不同脂肪酸對硝基苯酯加入(1R，2R)-2-氨基 -1，3-苯丙二醇的無水THF溶液中，室溫攪拌，反應(yīng)在48h后用TLC跟蹤 檢測反應(yīng)完成后，使反應(yīng)混合物在減壓條件下蒸發(fā)，其殘余物以氯仿∶丙酮 (85∶15，80∶20，v/v)為洗脫劑，通過硅膠色譜柱分離純化，得到通式 (I)化合物。

上述不同脂肪酸對硝基苯酯是正己酸對硝基苯酯、正辛酸對硝基苯酯、 正十酸對硝基苯酯、正十二酸對硝基苯酯、正十四酸對硝基苯酯、正十六酸 對硝基苯酯或正十八酸對硝基苯酯。