[發明專利]伐侖克林的透皮系統

無效

• 申請號: 201010115865.4
• 申請日: 2006-07-13
• 公開（公告）號: CN101862310A
• 公開（公告）日: 2010-10-20
• 發明（設計）人: B·A·約翰遜;C·B·齊格勒
• 申請（專利權）人: 輝瑞產品公司
• 主分類號: A61K9/70
• 分類號: A61K9/70;A61K9/12;A61K31/4995;A61K47/32;A61P25/34
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 李瑛

本分案申請是基于申請號為200680027699.4，申請日為2006年07月13日，發明名稱為“伐侖克林的透皮系統”的中國專利申請的分案申請。

技術領域

本發明涉及醫藥用途的藥物組合物。

背景技術

伐侖克林具有下列結構：

伐侖克林也稱作5，8，14-三氮雜四環[10.3.1.0^2，11.0^4，9]-十六碳-2(11)，3，5，7，9-五烯或7，8，9，10-四氫-6，10-亞甲基-6H-吡嗪[2，3-h][3]-苯并吖庚因。伐侖克林和其藥學可接受的酸加成鹽在1999年7月15日公開的國際專利公開WO?99/35131中提及，將其內容引入本文作為參考。

伐侖克林結合到神經元煙堿性乙酰膽堿特異性受體位點上，可以用于調節膽堿能功能。因此，該化合物可以用于治療各種疾病或病癥，包括但不限于炎性腸病(包括但不限于，潰瘍性結腸炎、壞疽性膿皮病和克勞恩病)、過敏性腸綜合征、痙攣性張力障礙、慢性痛、急性痛、口炎性腹瀉、結腸袋炎、血管收縮、焦慮、驚恐性障礙、抑郁、雙相性精神障礙、自閉癥、睡眠障礙、時差綜合征、肌萎縮性側索硬化(ALS)、認知障礙、高血壓、食欲過盛、食欲缺乏、肥胖、心律失常、胃酸分泌過多、潰瘍、嗜鉻細胞瘤、進行性核上性麻痹、化學品依賴和成癮(例如，對尼古丁(和/或煙草產品)、酒精、苯并二氮類、巴比妥類、阿片類或可卡因依賴或成癮)、頭痛、偏頭痛、中風、外傷性腦損傷(TBI)、強迫癥(OCD)、精神病、亨廷頓舞蹈病、遲發型運動障礙、運動過度、誦讀困難、精神分裂癥、多發性腦梗死性癡呆、與年齡有關的認知衰退、癲癇，包括癲癇失神小發作、阿爾茨海默型老年癡呆(AD)、帕金森病(PD)、注意渙散多動癥(ADHD)和圖雷特綜合征。

伐侖克林是非常有效力的化合物，以至于必須用賦形劑高度稀釋其劑型。這些賦形劑可提供具有適當穩定性的劑型，同時還提供所需的特征，諸如控制藥物溶解(例如，在2003年9月25日共同未決的申請美國專利公開號2003-0180360?A1和2004年5月18日提交的序列號10/848,464中所述，快速溶解或緩慢溶解在控釋系統中，通過引用將它們的內容以整體引入本文)、掩蔽不好的味道，并提供制備該劑型的適當性質(即，片劑的壓制性質)。最后，由于用稀釋劑高度稀釋，伐侖克林與賦形劑本身或與賦形劑的微量雜質(即，降解物)的反應性可能是特別成問題的。

以透皮組合物的形式遞送伐侖克林是有利的。例如，相對于口服劑型例如片劑或膠囊，經透皮組合物遞送伐侖克林將是吞咽片劑、膠囊或其它固體困難的受治療者的優先選擇。

在一些情況下，伐侖克林的片劑已經在受治療者中顯示出一定水平的惡心。需要降低這些副作用。伐侖克林劑型的逐漸釋放，例如從透皮組合物中釋放可證明對于降低惡心的發病率和增強藥物對需要使用它的更大受治療者群的合乎需要性是有用的。最后，很有可能的是，假定相對于每日1或2次用水服用片劑或膠囊，如果受治療者可以使用在一天或更長的一段時間內遞送治療有用水平的活性成分的透皮貼劑，那么將會有更高的堅持服藥率。因此，需要提供伐侖克林的透皮劑型。

發明內容

本發明涉及伐侖克林和其藥學可接受的鹽形式，及其任何在此被稱為活性成分的前藥的透皮應用，和將其遞送給個體的方法，特別是涉及適合施用于皮膚以提供局部或全身治療作用的粘附劑涂層片形式的這類組合物。該組合物包含柔軟而適合皮膚區域的背層，該背層具有相對的表面，當使用時分別遠側和接近皮膚；和背層的鄰面上的涂層。該涂層包含(a)粘附劑和(b)包含伐侖克林或其鹽的水溶性活性劑，該活性劑以治療有效的總量存在并且分散在基質中，該基質包含0到小于活性劑總溶解有效量的除粘附劑外的一種或多種溶劑。

當除粘附劑外的一種或多種溶劑，例如水或多元醇例如聚乙二醇或丙二醇如本文定義為以“小于活性劑總溶解有效量”存在，應當理解為，這類溶劑的量不足以溶解涂層中存在的所有活性劑。活性劑可以以固體顆粒形式分散于基質中。或者，當該基質主要由粘附劑形成時，活性劑可以任選全部或部分地以分子分散于，即，固體溶液，這種基質中。

本發明也涉及制備該組合物的方法和治療方法，包括將該組合物施用于需要的受治療者皮膚上。

本發明并不限于使用任何方法來制備它們。在一個說明性的方法中，在于粘附劑混合前，將活性劑溶解于溶劑或溶劑的混合物，例如醇和水中。但是，典型地，隨后通過加熱除去溶劑或溶劑的混合物，因此，根據本發明的最終組合物不包含溶劑，或只具有小于活性劑總溶解有效量的溶劑。