[發(fā)明專利]一種N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制備方法

無(wú)效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010111931.0
• 申請(qǐng)日: 2010-02-22
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN101863954A
• 公開(kāi)（公告）日: 2010-10-20
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 吳美洲;倪江中
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 浙江省仙居縣陽(yáng)光生物制品有限公司
• 主分類號(hào): C07J73/00
• 分類號(hào): C07J73/00
• 代理公司: 臺(tái)州市南方商標(biāo)專利事務(wù)所 33225
• 代理人: 白炎

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制備方法。本發(fā)明屬于化學(xué)藥品制造領(lǐng)域。

背景技術(shù)

有關(guān)非那雄胺(Finasteride)的制備方法報(bào)道的專利文獻(xiàn)很多。例如：US4760071，US5886184，US5652365，US5670643，US7038050，US7164022，CN10486753A，CN101531698A等采用許多方法制備了非那雄胺。

中國(guó)專利公開(kāi)號(hào)CN101531698A公開(kāi)了以3-羰基-4-雄甾烯-17β-羧酸甲酯為原料，經(jīng)氧化開(kāi)環(huán)、閉環(huán)、氫化、酯高壓胺解四步反應(yīng)，制得非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)。其采用的四步反應(yīng)總收率為52％。

美國(guó)專利US5652365公開(kāi)了以3-羰基-4-氮雜-1-雄甾烯-17β-羧酸酯為原料，與叔丁胺鹵化鎂反應(yīng)制得非那雄胺。

N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(VII)是非那雄胺的關(guān)鍵中間體，經(jīng)1、2位脫氫一步反應(yīng)，就可制得非那雄胺原料藥。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制備方法，該方法工藝合理，生產(chǎn)成本低，反應(yīng)收率高。

為了實(shí)現(xiàn)本發(fā)明目的，本發(fā)明提供一種N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺的制備方法，其包括如下步驟：

1)以3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)為原料，與無(wú)水甲醇或無(wú)水乙醇在有機(jī)強(qiáng)酸或無(wú)機(jī)強(qiáng)酸催化下，生成3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯(化合物II)；

2)化合物II以甲苯為溶劑經(jīng)脫水后，在異丙醇鋁催化下與環(huán)已酮進(jìn)行沃氏氧化反應(yīng)，生成3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯或乙酯(化合物III)；

3)化合物III在丙酮-碳酸氫鈉水溶液體系中與高碘酸鈉和高錳酸鉀進(jìn)行氧化開(kāi)環(huán)反應(yīng)，生成開(kāi)環(huán)物(IV)；

4)開(kāi)環(huán)物(IV)再在冰醋酸和醋酸銨中回流反應(yīng)生成3-羰基-4-氮雜-雄甾-5-烯-17β-羧酸酯(化合物V)；

5)化合物V以冰醋酸作溶劑，在鈀炭催化下加氫得到3-羰基-4-氮雜-5α-雄甾-17β-羧酸酯(化合物VI)；

6)化合物VI再在惰性有機(jī)溶劑中，與由鹵代烷、鎂片、叔丁胺制備的叔丁胺基鹵化鎂試劑反應(yīng)，得到非那雄胺中間體N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(化合物VII)。

本發(fā)明以3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)為原料制備N-叔丁基-4-氮雜-5α-雄甾-3-酮-17β-甲酰胺(化合物VII)，其合成路線如下所示：

其中R為甲基或乙基。

其中，步驟1)中所述有機(jī)強(qiáng)酸為有機(jī)磺酸類或磺基水楊酸類，所述有機(jī)磺酸類為苯磺酸、對(duì)甲苯磺酸等；所述無(wú)機(jī)強(qiáng)酸為硫酸、磷酸等；有機(jī)強(qiáng)酸或無(wú)機(jī)強(qiáng)酸的用量為3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)原料重量的0.01-0.3倍；無(wú)水乙醇或無(wú)水甲醇的體積用量為3β-羥基-雄甾-5-烯-17β-羧酸(I)原料重量的3-50倍(ml/g)；反應(yīng)溫度為30℃至反應(yīng)溶劑的回流溫度。收率為95-97％。

步驟2)中所述脫水在加熱回流下進(jìn)行；

所述沃氏氧化反應(yīng)在加熱回流下反應(yīng)1-3小時(shí)，催化劑異丙醇鋁的用量為化合物II重量的0.1-0.3倍，環(huán)己酮的體積用量是化合物(II)重量的1-5倍(ml/g)。反應(yīng)結(jié)束后降溫，加入10％氫氧化鈉水溶液，分層，再用水洗至中性，水蒸氣蒸餾，過(guò)濾，濾餅用甲醇精制，烘干，得3-羰基-雄甾-4-烯-17β-羧酸甲酯(III)。用甲醇精制后產(chǎn)物HPLC純度為99％，反應(yīng)和精制收率達(dá)到78-80％。

步驟3)中的反應(yīng)溫度為0℃至溶劑回流溫度。丙酮的體積用量為化合物III重量的5-25倍(ml/g)，碳酸氫鈉的用量為化合物III重量的0.5-2.5倍，反應(yīng)體系中水的總體積用量是化合物III重量的5-25倍(ml/g)，高碘酸鈉的用量是化合物III重量的2-5倍，高錳酸鉀的用量是化合物III重量的0.01-0.1倍。

反應(yīng)結(jié)束后，降溫，過(guò)濾，減壓蒸去大部分丙酮，降溫，用10％的硫酸調(diào)pH至3，過(guò)濾，水洗至中性，烘干即得開(kāi)環(huán)物(IV)。經(jīng)檢測(cè)，其HPLC純度為96％以上，收率90-92％。