[發明專利]一種具有穿膜作用的抗炎短肽

無效

• 申請號: 201010111921.7
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN101735306A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 范霞;梁華平;魏強;王希;楊雪
• 申請（專利權）人: 中國人民解放軍第三軍醫大學第三附屬醫院
• 主分類號: C07K5/11
• 分類號: C07K5/11;A61K38/07;A61P29/00;A61P11/06;A61P13/12;A61P19/02;A61P19/04;A61P31/00;A61P37/02
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域

本發明涉及醫藥領域，特別是涉及一種治療用的以核因子-κB(NF-κB)p65亞基拮抗肽 為母體的改構肽，該改構肽具有穿膜作用。更具體而言，涉及一種不僅能夠拮抗核因子-κB?p65 亞基活性，還可作用于其他未知靶點的小分子肽Lys(D-Pro)ValCit，本發明還涉及這種抗炎短 肽的制備和應用。

背景技術

自1986年核因子-κB(nuclear?factor-κB，NF-κB)被偶然發現以來，其重要性正日益受到 關注并成為目前最活躍的研究領域之一。典型的NF-κB是由多肽鏈p50和p65兩亞基形成的 異二聚體。當細胞處于靜息狀態時，NF-κB主要與κB抑制蛋白(IκBs，，其中起重要作用的 是IκBα，IκBβ)結合形成三聚體，以無活性方式存在于細胞質中；當細胞受到多種外界信號 (如炎性刺激、致癌物、電離輻射、生長因子及其它應激原等)刺激進而啟動細胞第二信使 系統時，IκBs在IκB激酶(IκKs：由IκKα、IκKβ、NIK、IKAP組成的復合物)的作用下發 生磷酸化并降解，NF-κB失去IκBs的嚴格控制而被激活，并移位進入細胞核內；其亞基形 成環狀結構與靶基因特定部位結合，啟動400余種與炎癥、細胞存活、增殖、侵襲及血管生 成密切相關的基因轉錄表達。已證實NF-κB的活化不僅與腫瘤的生長、增殖、存活、侵襲、 轉移、新生血管生成以及放、化療耐受有關，而且也與多種炎癥相關性疾病的發生發展密切 相關，如(類)風濕性關節炎、哮喘、慢性腎小球性腎炎、幽門螺桿菌相關性胃炎、炎癥性 腸道疾病等慢性炎性疾病，膿毒癥、膿毒性休克、急性腎小球性腎炎等急性炎性疾病， Alzheimer′s病，動脈粥樣硬化，系統性紅斑自狼瘡等身免疫性疾病和癌癥的發生和發展均于 NF-κB過度或持續活化密切相關。因此，NF-κB被認為是極具潛力的抗腫瘤、抗炎靶點。目 前眾多醫藥公司斥巨資研發具有治療潛力的NF-κB抑制劑，部分已進入I/II期臨床實驗。可 見有關NF-κB的研究態勢正逐漸“從克隆向臨床”(from?clone?to?clinic)過渡。

鑒于NF-κB在上述疾病的發生和發展中的潛在作用，以NF-κB及其信號傳導通路中的 相關蛋白為靶點，研發NF-κB相關疾病的治療藥物已成為本領域中的研究熱點。目前國外 有關以NF-κB為靶點的拮抗治療策略主要包括以下幾個方面：(1)抗氧化治療：如抗氧化 劑——吡咯烷二硫氨基甲酸(Pyrrolidine?dithiocarbamate，PDTC)非特異抑制NF-κB的轉錄 活性；(2)抑制IKK的形成及活性：應用IKKα的反義核酸、表達IKKα顯性失活突變體以 及應用干擾IKK復合物形成的干擾肽等抑制IKK的形成及活化；(3)減少IκB的降解：某 些蛋白酶小體抑制劑如MG101、MG115、MG132、PS-341、lactacystin以及近來發現的 epoxomicin等均可通過抑制IκB的降解，達到拮抗NF-κB活性的目的。(4)促進IκB的生 成：應用IκBα的腺病毒表達載體，使IκBα顯型失活突變體過量表達，可明顯抑制NF-κB 的核移位及其后續效應；(5)抑制NF-κB的合成：設計P50和P65的反義核酸和siRNA阻 滯NF-κB的合成；(6)傳統非甾體類抗炎藥物抑制NF-κB的活化；(7)來源于中藥的姜黃 素、黃酮類化合物和白藜蘆醇等化合物非特異地抑制NF-κB信號通路的活化。