[發明專利]含有二氯乙酰氧基的鉑(II)類抗癌配合物

有效

• 申請號: 201010109734.5
• 申請日: 2010-02-11
• 公開（公告）號: CN101914117A
• 公開（公告）日: 2010-12-15
• 發明（設計）人: 樓麗廣;劉偉平;諶喜珠;全海天;葉青松;侯樹謙;謝成英
• 申請（專利權）人: 中國科學院上海藥物研究所;昆明貴金屬研究所
• 主分類號: C07F15/00
• 分類號: C07F15/00;A61K31/282;A61K31/555;A61K31/22;A61P35/00
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 魯云博;朱梅

技術領域

本發明涉及一種新型的含有二氯乙酰氧基的鉑(II)類抗癌配合物，所述二氯乙酰氧基可以在癌細胞內解離為靶向癌細胞線粒體的二氯乙酸。

背景技術

癌癥是一種嚴重威脅人類健康和生命的疾病，是繼心血管疾病后的全球第二大死亡原因。據世界衛生組織大會估計，2005年全世界5800萬死亡總數中，大約有760萬人死于癌癥，預計在今后10年將有8400萬人死于癌癥。近年來，由于環境惡化、不良生活習慣以及人口老齡化等因素的影響，我國的癌癥發生率也不斷增加，每年癌癥新發病例為220萬，因癌癥死亡人數為160萬。因此，癌癥已成為人類亟待攻克的醫學難題之一。目前治療癌癥主要有三大手段：手術治療、放射治療和化學治療。然而，手術治療和放射治療主要針對的是局部或區域性腫瘤，對發生全身多處轉移的惡性腫瘤只能依賴化學治療。此外，目前手術治療和放射治療的技術已經相當完善，已不能期望繼續取得顯著進步。而化學療法的歷史雖然較短，但發展較快，已經取得了很多成就，因而在治療腫瘤方面可以期望從化學療法獲得更好的發展。

化療的基礎是化療藥物，因此，世界各國每年都投入大量人力、物力和財力進行抗癌藥物的研究。鉑類抗癌藥物是上世紀70年代末發展起來的一類無機抗癌化合物，由于其抗癌活性強、作用譜較廣、作用機制獨特、與非鉑類抗癌藥物不產生交叉耐藥性，因而是治療許多腫瘤的首選藥物，得到廣泛使用。目前批準上市的鉑類抗腫瘤藥物有六個，它們分別是順鉑(cisplatin)、卡鉑(carboplatin)、奧沙利鉑(oxaliplatin)、奈達鉑(nedaplatin)、舒鉑(sunpla，eptaplatin)和樂鉑(lobaplatin)。特別是如化學結構式1所示的卡鉑，它是繼順鉑后的第二代鉑抗癌藥，化學名為順-1，1-環丁烷二羧酸根·二氨合鉑(II)，在全世界公認的最有效的抗癌藥物之一，已被WHO列為世界基本藥物，收入包括我國在內的世界上大部分國家的藥典中，在臨床治療癌癥中得到廣泛的應用。但是近年來不斷出現對卡鉑產生耐藥性的病例，嚴重影響其臨床療效，同時卡鉑還存在較大的毒副作用如骨髓抑制等。因此，研制新型的卡鉑衍生物也是目前抗癌藥研究的主要方向之一。

現已知，隨著腫瘤的長大，癌細胞離血管越來越遠，出現缺氧的狀態，而癌細胞的快速分裂繁殖又需要及時得到大量的能量。由于通過線粒體獲得能量是有氧代謝，并且有氧代謝的三羧酸循環路線長，雖然轉化效率高，但獲得能量的速度慢。為了生存，癌細胞通常關閉線粒體的功能，采用糖原酵解的方式獲得能量。但線粒體在細胞內除提供能量外，另有激活不正常細胞自我毀滅的作用。當癌細胞的線粒體關閉后，癌細胞也就可以不朽了。此外，糖原酵解會產生大量的乳酸(這是癌組織顯酸性(pH＝5-6)的原因)，乳酸會破壞細胞的粘接膠原，加速癌細胞的轉移。最近報道，二氯乙酸作為治療新陳代謝紊亂的老藥，可以靶向癌細胞的線粒體，重新激活線粒體有氧代謝的功能，促使癌細胞凋亡。而鉑類化合物是一類重要的抗癌藥，其作用靶點為癌細胞的DNA，可以抑制癌細胞DNA的分裂。因此，如果把兩個化合物偶聯在一起，將起到協同作用，能夠提高抗癌效果。但二氯乙酸作為單羧酸，與鉑(II)的配位弱，不能直接偶聯。通過大量的研究試驗，本發明人將在癌細胞內可以解離為二氯乙酸的二氯乙酰氧基連接在卡鉑的離去基團1，1-環丁烷二羧酸上，獲得了新型的化合物3-二氯乙酰氧基-1，1-環丁烷二羧酸(DCE-CBDCA)，并以此化合物為離去基團，成功合成了含有可以解離為二氯乙酸的二氯乙酰氧基的新型鉑(II)類抗癌配合物。

發明內容

本發明的一個目的是提供一種新型的含有二氯乙酰氧基的鉑(II)類配合物，其在癌細胞內可以解離出二氯乙酸，它是可以靶向癌細胞線粒體的成分。

本發明的再一目的是提供所述含有二氯乙酰氧基的鉑(II)類配合物在制備治療癌癥的藥物中的應用。

根據本發明的一個方面，提供了一種如下通式2所示的含有二氯乙酰氧基的鉑(II)類配合物：

其中，A₂為載體，為兩個單氨配體或一個二胺配體；

n為結晶水的數量，為0或1。

本發明的含有二氯乙酰氧基的鉑(II)類配合物中的A₂優選為：

(1)已上市的鉑類抗腫瘤藥物的氨/胺配體，如氨(2NH₃)、1R，2R-二氨基環己烷(DACH)、1，2-雙(氨甲基)-環丁烷、2-異丙基-(4R，5R)-4，5-雙(氨甲基)-1，3-二氧環戊烷(EPTA-1)；