[發明專利]一種喹唑啉化合物的制備方法

無效

• 申請號: 201010108505.1
• 申請日: 2010-02-06
• 公開（公告）號: CN102146075A
• 公開（公告）日: 2011-08-10
• 發明（設計）人: 韓衛華;蔣志強;陳崇華;鄭輝
• 申請（專利權）人: 浙江九洲藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D405/04
• 分類號: C07D405/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

技術領域

本發明涉及有機化學和藥物化學領域，具體地，涉及一種一種喹唑啉化合物，即拉帕替尼的制備方法。

背景技術

一種喹唑啉化合物，具體為，美國專利US6713485(名稱：雜環類化合物(Heterocycliccompounds)，專利權人：史密絲克萊恩比徹姆公司(SmithKline?Beecham?Corporation)，公開日期：2004年3月30日)報道的一種可用于人體的藥用化合物，名稱為拉帕替尼，結構如式(I)所示：

它的英文名為Lapatinib，化學名為：N-[3-氯-4-[(3-氟苯基)甲氧基]苯基]-6-[5[[[2-(甲磺酰基)乙基]氨基]甲基]-2-呋喃基]-4-喹唑啉胺(N-[3-Chloro-4-[(3-fluorophenyl)methoxy]phenyl]-6-[5[[[2-(methylsulfonyl)ethyl]amino]methyl]-2-furanyl]-4-quinazolinamine)，CAS號碼為231277-92-2，分子式：C29H26ClFN4O4S。

它是一種抗癌新藥，其對甲苯磺酸鹽一水合物于2007年3月13日經美國食品藥物管理局(FDA)批準上市。該藥是是一種激酶抑制劑，主要通過多途徑剝奪腫瘤細胞生長所需要的生物信號來發揮抗腫瘤作用。它可與另一種抗癌藥卡培他濱(capectabine)聯合使用治療晚期轉移HER2陽性乳腺癌。相比于曲妥珠單抗(trastuzumab)這一大分子蛋白單克隆抗體，拉帕替尼是一種小分子化合物，可以進入細胞內阻止某些蛋白的功能，可以用它治療曲妥珠單抗不起作用的乳腺癌。

制備拉帕替尼的方法在專利US6713485中有描述，它是使用如下式(1)化合物(5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯氨基)-6-喹啉基)-2-呋喃甲醛)和式(2)化合物(甲砜基乙胺)做原料，先生成西佛堿，然后在還原試劑三乙酰氧基硼氫化鈉存在的條件下，還原C＝N鍵制得目標產物。具體路線如下：

其中化合物(1)和化合物(2)都是單體化合物。它們的合成方法如下所述：

1.化合物(1)的合成路線為：

注：其中R1，R2表示烷基

在用酸(如鹽酸)脫去醛基保護基后，得到鹽酸鹽化合物(II)；然后加堿(如氫氧化鈉，碳酸鈉或者碳酸鉀等)進行中和反應，得到化合物(1)。

2.化合物(2)的合成路線為：

在用酸(如對甲苯磺酸)脫去氨基保護基(叔丁氧羰基)的同時，得到化合物(III)；然后加堿中和化合物(III)得到單體化合物(2)。

另一篇美國專利US7157466(名稱：喹唑啉二甲苯磺酸鹽化合物(Quinazoline?ditosylate?saltcompounds)，專利權人：史密絲克萊恩比徹姆公司(SmithKline?Beecham(Cork)Limited)，公開日期：2007年1月2日)又公布了一種拉帕替尼的制備方法，其與以前方法的區別在于，將原料之一的化合物(1)換成其對甲苯磺酸鹽的形式(即如下式(4)所示化合物)，而化合物(4)是通過鹽酸5-(4-(4-(3-氟芐氧基)-3-氯苯氨基)-6-喹啉基)-2-呋喃甲醛(即所述式(II)化合物)轉換而得，過程比較繁瑣。具體路線如下：

其中，THF表示四氫呋喃，IPA表示異丙醇。

專利WO2008024439(公布日期：2008年2月28日)公布的路線如下：

此路線中，單體化合物(1)和甲砜基乙胺單體生成西佛堿，也是用三乙酰氧基硼氫化鈉還原，還要用Boc保護胺基，主要目的應該是確保胺基是NH而不是ND；最后鹽酸脫Boc，并用對甲苯磺酸成鹽，過程也相對較為繁瑣。

由此可以得出，現有技術對于喹唑啉化合物拉帕替尼的制備，都是使用單體化合物(1)(或者其對甲苯磺酸鹽化合物(4))和單體化合物(2)做為原料，而沒有使用原料都是鹽形式的化合物進行反應；單體(或者其對甲苯磺酸鹽)還需要先用其它鹽形式的化合物進行轉換，無疑使反應步驟增加了一步，使得成本增加，并導致收率降低。而且甲砜基乙胺單體本身是液體，即使游離也不方便處理，但如果形成鹽，則容易處理很多。并且，現有方法中，還原劑都是用三乙酰氧基硼氫化鈉，不但價格昂貴，而且原子利用率相當低，收率也不高。

發明內容