[發明專利]一種左旋氨氯地平或其可藥用鹽和β受體阻滯劑的藥物組合物及其應用

有效

• 申請號: 201010107915.4
• 申請日: 2010-02-09
• 公開（公告）號: CN101766611A
• 公開（公告）日: 2010-07-07
• 發明（設計）人: 楊彥玲;薛傳校;張喜田;李環;宋森濤
• 申請（專利權）人: 施慧達藥業集團(吉林)有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/353;A61K31/138;A61K31/17;A61P9/12;A61P9/04;A61P9/00
• 代理公司: 上海光華專利事務所 31219
• 代理人: 許亦琳;余明偉

技術領域

本發明涉及高血壓治療藥物，尤其涉及包含左旋氨氯地平或其可藥用鹽和β受體阻滯劑的組合物及其應用。

背景技術

近年來，隨著我國人民生活水平的不斷提高及膳食結構的改變、生活壓力的增大、老年人口的增加，高血壓的發病率有逐步升高的趨勢，而且它會引起心、腦、腎等器官的損害，并與糖、脂質代謝紊亂和糖尿病有密切的關系，明顯降低患者的生活質量，嚴重時甚至會危及到患者的生命。根據世界衛生組織(WHO)對全球各種疾病的死亡統計，以高血壓等為代表的心腦血管疾病死亡人數占總死亡人數比例的36％，因此提高人民對高血壓病的認識，對早期預防、及時治療有極其重要的意義。

左旋氨氯地平是我國首例手性拆分光學純藥物，也是世界首例手性拆分抗高血壓藥物，它是一種長效、堿性二氫吡啶類鈣離子拮抗劑，它通過細胞上一種與二氫吡啶相連的位點(N位點)起作用，阻滯鈣離子跨膜進入心肌和血管平滑肌細胞，使平滑肌松弛，血管阻力下降，降低血壓。目前臨床實驗證據表明治療劑量的左旋氨氯地平對心臟收縮力及房室傳導作用極微或沒有，它是鈣離子拮抗劑中對交感神經興奮作用最小的藥物，它還可以治療心力衰竭的高血壓，逆轉心室肥厚，改善心臟舒張期松弛功能，保護腎功能，輕微利尿，預防冠心病、心肌梗死和腦卒中，還能部分逆轉異常的血壓晝夜節律，輕微抗血小板，抗心肌缺血，抗心律失常，增加胰島素敏感性和一定的抗動脈粥樣硬化等作用。但左旋氨氯地平在降壓過程中可引發繼發性去甲腎上腺素和腎上腺素增高，使心率增快并有頭痛、臉紅等不良反應，是相當一部分患者停藥的原因，臨床上受到了一定的限制。

β受體阻滯劑是能選擇性地與β腎上腺素受體結合、從而拮抗神經遞質和兒茶酚胺對β受體的激動作用的一種藥物類型。臨床研究表明β受體阻滯劑適用于不同嚴重程度的高血壓，也適用于合并有心絞痛、心肌梗死后、快速心律失常、充血性心力衰竭和妊娠的高血壓患者；β受體阻滯劑具有較強的降低心肌耗氧作用和拮抗兒茶酚胺的致心律失常作用，提高室顫閾，抗血小板和減輕心臟血管損害，降低心肌再梗死率，改善梗死后左室重構；大規模β受體阻滯劑實驗(CIBISII、MERIT-HF及COPERNICUS)證明，長期應用β受體阻滯劑，可降低心力衰竭患者總體死亡率、心血管病死亡率、心源性猝死以及心力衰竭惡化引起的死亡；β受體阻滯劑常用于快速性心律失常的治療，包括竇速、房早、室早、房速、室上性心動過速及室速；在有癥狀的肥厚性心肌病患者中，β受體阻滯劑是首選治療，可控制心室率，降低心肌收縮力，使心室充盈及舒張末容量最大化，改善心肌順應性，可用于擴張性心肌病伴或不伴心力衰竭的治療，也可減輕癥狀、預防猝死和改善預后等。β受體阻滯劑常見的不良反應包括：體位性低血壓和支氣管痙攣等。

常見的高血壓藥物還包括其它諸如利尿降壓劑、中樞神經和交感神經抑制劑、酶抑制劑及血管擴張劑等，品種繁多，其不良反應也各不相同。雖然高血壓藥物聯合用藥有見報道，因為這樣可以降低單種藥物的劑量從而降低不良反應，有些藥物的聯合使用還可相互抵銷不良反應，但很多藥物聯合用藥時未必能在降血壓上發生協同作用，在這種情況下，對降低用藥劑量的貢獻有限。為了進一步減少高血壓藥物的不良反應，減少用藥量，尋找可以發生協同作用的藥物就顯得十分必要。

發明內容

本發明的一個目的在于提供一種具有協同效應的新型治療高血壓的藥物組合物，以達到聯合使用治療中高度高血壓的效果優于單獨使用的效果。

本發明所述的治療高血壓的藥物組合物中，活性成分含有左旋氨氯地平或其可藥用鹽與β受體阻滯劑，所述的β受體阻滯劑優選奈必洛爾、比索洛爾、倍他洛爾、塞利洛爾或維多洛爾中的一種。

所述的左旋氨氯地平藥學上可接受的鹽，包括苯磺酸鹽、甲磺酸鹽、乙酸鹽、天冬酸鹽、酒石酸鹽、馬來酸鹽、硫酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽。優選苯磺酸左旋氨氯地平。左旋氨氯地平可以通過很多方法制得，比如CN1100038C和CN100364976C，在此基礎上運用常規的酸堿中和反應制成穩定的左旋氨氯地平鹽。

上述藥物的分子式分別如下：

左旋氨氯地平：

苯磺酸左旋氨氯地平：

奈必洛爾：

比索洛爾：

倍他洛爾：

塞利洛爾：

維多洛爾：