[發明專利]一種注射用凍干微粒制劑的制備方法

無效

• 申請號: 201010104956.8
• 申請日: 2010-02-03
• 公開（公告）號: CN101732262A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 高保安
• 申請（專利權）人: 高保安
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K9/19;A61K31/337;A61K31/4745;A61K31/357;A61K31/7048;A61K47/42;A61K47/44;A61K47/24;A61K47/28;A61K47/18;A61K47/26
• 代理公司: 上海德昭知識產權代理有限公司 31204
• 代理人: 丁振英

技術領域

本發明涉及醫藥技術領域，具體涉及一種注射用凍干微粒制劑的制備方法。

背景技術

微粒制劑是一種重要的藥物給藥制劑，特別是作為水難溶性藥物的給藥方式，發揮著重要的作用，臨床現應用的微粒制劑有脂質體、乳微球等微粒制劑。

脂質體的制備通常是采用薄膜分散法，薄膜分散法通常是將藥物、卵磷脂、膽固醇溶解在氯仿、二氯甲烷等有機溶劑中，通過旋轉薄膜揮發去除有機溶劑，形成脂質薄膜，然后加入水，將脂質薄膜水化，最后進一步乳化，即得脂質體。該制備工藝較難控制，再加上許多藥物分子與脂質材料的相容性較差，導致采用該方法制備的微粒制劑載藥量低、輔料應用大以及質量穩定性差微粒間極易團聚的一系列問題，只能適合極少數藥物的制備。

乳微球首先需將藥物與卵磷脂溶于注射用油中，然后加入注射用水進行乳化，即得。該方法制備乳微球首先需將藥物溶解于油中，但在實際操作過程中發現，能直接溶于油中的藥物極少，導致適應性不是很廣泛。同樣具有載藥量低、乳微粒易團聚的不足。

發明內容

本發明的目的是克服現有微粒制劑的制備工藝的不足，提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，在微粒制備過程中無需形成脂質薄膜，也無需將藥物溶解在注射用油中制備成乳微球，解決了用傳統制備方法所得到的微粒制劑載藥量低、穩定性不好、輔料用量多、毒副作用大等一系列問題。

本發明人在實驗過程中意外發現，將水難溶性藥物粉末通過溶解過程，打開團聚將其制備成分子狀態的藥物溶液，根據相似相容原理將分子態的藥物溶液分散在水中，由于藥物分子不溶于水，故藥物分子瞬間團聚，形成軟團聚體。驚奇的發現，通過該方法形成的軟團聚體類似棉花團狀的蓬松體懸浮在水中，質地較軟，呈膠態狀，體積較相同粉末狀藥物量體積的10-1000倍左右，體積急劇增大。羅電宏等人(對超細粉末團聚問題的探討，濕法冶金，2002.21(2)：58)，表明軟團聚主要是由顆粒間的范德華力和庫倫力造成的。

本發明人設想，如果能將軟團聚體通過施加機械能的方法，將其高度分散，形成200nm以內的、穩定的微粒分散體，即可根本解決現有微粒制劑的不足。我們采用高壓均質機，通過高壓均質的方法給予軟團聚施加機械能打開團聚，實驗證明的確可以大大降低軟團聚體的粒徑，但數分鐘內微粒又團聚在一起，粒徑急劇增大，穩定性較差。為了提高穩定性，我們擬加入少量分散劑，和軟團聚一起進行高壓均質，意外的發現只要加入極少量的分散劑，即可得到高載藥量的、穩定的微粒制劑。經分析，分散劑在液相中有兩個作用：一是吸附作用，降低界面的表面張力：二是膠團化作用。利用它們在固液界面的吸附作用，形成一層液膜，阻礙顆粒間相互接觸，同時降低界面的表面張力，從而減小毛細管的吸附力，并且還能通過庫倫力及空間位阻作用，防止微粒接觸及產生排斥力，抑制團聚形成。

本發明提供了一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，該方法是將粉末狀藥物溶解在易揮發的水溶性溶劑中，形成分子態的藥物溶液，然后將其分散在注射用水中，孵育，形成蓬松的軟團聚體混懸液；加入分散劑、凍干保護劑、pH調節劑，高速剪切或攪拌，使分散均一；然后通過高壓均質施加機械能打開團聚體，進行高度分散，旋轉蒸發去除易揮發的水溶性溶劑，0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用凍干微粒制劑。

本發明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備方法是：將粉末狀藥物，在25-100℃加熱攪拌下溶解在易揮發的水溶性溶劑中，形成分子態的藥物溶液，然后將其分散在25-100℃的注射用水中，孵育5-180分鐘，形成蓬松的軟團聚體混懸液；加入分散劑、凍干保護劑、pH調節劑，高速剪切或攪拌，使分散均一；然后通過高壓均質施加機械能打開團聚體，進行高度分散，25-80℃加熱旋轉蒸發去除易揮發的水溶性溶劑，0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用凍干微粒制劑。

本發明提供一種注射用凍干微粒制劑的制備方法，所述的制備方法是：將粉末狀藥物，在40-80℃加熱攪拌下溶解在易揮發的水溶性溶劑中，形成分子態的藥物溶液，然后將其分散在25-60℃的注射用水中，孵育5-60分鐘，形成蓬松的軟團聚體混懸液；加入分散劑、凍干保護劑、pH調節劑，高速剪切或攪拌，使分散均一；然后通過高壓均質施加機械能打開團聚體，進行高度分散，30-60℃加熱旋轉蒸發去除易揮發的水溶性溶劑，0.22μm微孔濾膜過濾，分裝，凍干，封口，即得注射用凍干微粒制劑。