[發明專利]一種雙氫青蒿素液體制劑制備方法

無效

• 申請號: 201010104792.9
• 申請日: 2010-02-03
• 公開（公告）號: CN101732250A
• 公開（公告）日: 2010-06-16
• 發明（設計）人: 夏慶杰;李啟杰;楊林;徐成達
• 申請（專利權）人: 楊林
• 主分類號: A61K9/08
• 分類號: A61K9/08;A61K31/357;A61K47/34;A61P33/06
• 代理公司: 濟南誠智商標專利事務所有限公司 37105
• 代理人: 王汝銀

技術領域

本發明涉及一種雙氫青蒿素液體制劑制備方法，屬于醫藥領域。

背景技術

青蒿素是我國第一個有自主知識產權的單體一類新藥，是從黃花蒿中分離出來的含有過氧基團的倍半萜內酯單體。繼青蒿素之后，我國隨后又成功研制了青蒿琥酯、蒿甲醚和雙氫青蒿素3個一類新藥，在該領域的研究和應用中處于世界領先地位。該類藥物具有抗瘧、抗血吸蟲、抗孕、調節免疫等功能。其作用機理的研究也取得了很大進展。以抗瘧作用為例，瘧原蟲吞噬血紅蛋白后，在瘧原蟲體血紅蛋白酶，主要是天冬氨酸蛋白酶、半胱氨酸蛋白酶等的催化下，瘧原蟲吸收的血紅蛋白被降解成游離氨基酸，同時釋放出血紅素和少量游離鐵。二價鐵催化青蒿素類物質的過氧橋裂解，產生以青蒿素碳原子為中心的自由基和活性氧(reactive?oxygen?species，ROS)，自由基氧化破壞原蟲的內膜系統和其生長所需要的大分子物質，從而導致瘧原蟲死亡。

近年研究發現青蒿素類藥物還具有抗腫瘤作用?？拱┳饔迷硎且种颇[瘤細胞的增殖，并誘導其凋亡。研究表明青蒿素類藥物能夠使癌細胞阻滯在G1期，并影響細胞凋亡相關基因的表達，如使Bcl-2基因和PCNA基因表達降低、Bax蛋白表達升高，從而誘導腫瘤細胞凋亡。

有研究表明，青蒿素類藥物對腫瘤細胞的生長抑制和誘導凋亡作用遠大于對正常細胞組織的毒性作用；對不同腫瘤細胞的作用強弱亦有較大差異，即該類藥物具有較強的腫瘤特異性和細胞選擇性。其原因可能是腫瘤細胞中鐵的含量比正常細胞中高得多，且腫瘤細胞鐵離子的吸收量與腫瘤細胞增殖呈正相關。細胞對鐵離子的吸收是受體TfR(CD71)介導，鐵轉運蛋白-亞鐵復合物結合受體一起影響細胞對鐵的內吞。大多數腫瘤細胞表面含有豐富的轉鐵蛋白，而正常組織和細胞的TfR表達十分局限，僅限于表皮細胞、肝實質細胞、枯否細胞、睪丸有少量表達，大多數組織細胞不表達。青蒿素類藥物的這一特性為其開發成為高效低毒的抗腫瘤藥物帶來了想象空間。

雙氫青蒿素(Dihydroartemisinin，DHA)為青蒿素的還原產物，其分子式：C₁₅H₂₄O₅；分子量284.35；在上市的本類藥物中藥效最強、也最安全。青蒿素類藥物在體內代謝的活性產物即為雙氫青蒿素。然而由于該類藥物的水溶性和脂溶性均較差，嚴重影響了其臨床應用的效果。

發明內容

本發明目的在于提供一種有效提高雙氫青蒿素溶解性的方法，解決其難溶于水的問題，為其臨床抗腫瘤應用掃清障礙。

本發明的目的通過以下技術方案得以達成：首先將雙氫青蒿素(DHA)溶解于二甲基亞砜(DMSO)中，雙氫青蒿素濃度達到20mg/ml，然后加入濃度為88％～100％(V/V)的乙醇，稀釋到5～8mg/ml，最后加入聚乙二醇400，將雙氫青蒿素稀釋至≤2.5mg/ml，即可獲得可以以任何比例與水混溶的雙氫青蒿素液體制劑。

使用方法：上述雙氫青蒿素制劑以任意比例混溶于水。

本發明的技術效果是：本發明雙氫青蒿素液體制劑由于大大提高了雙氫青蒿素的分散度，使其水溶性顯著提高，本發明雙氫青蒿素液體制劑作為抗腫瘤制劑可以顯著抑制體外培養的白血病細胞株K562細胞的生長增殖從而使其抗腫瘤效果顯著提高。

附圖說明

圖1為實施例1的細胞計數結果。各實驗組經苔盼蘭染色，鏡下計數，計算細胞死亡率。圖中：1、陰性對照組；2、溶劑對照組；3、陽性藥物組；4、50ug/ml?DHA組；5、25ug/ml?DHA組；6、12.5ug/ml?DHA組；7、5.6ug/mlDHA組。*，與陰性和溶劑對照組相比，差異具有顯著性P＜0.05；#，與24hr組相比，差異具有顯著性P＜0.05；$，與陽性藥物組相比，差異具有顯著性P＜0.05。

具體實施方式

實施例1：