[發(fā)明專利]鹵芐叔胺類雙溴抗微生物化合物的醫(yī)藥用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010104781.0
• 申請(qǐng)日: 2010-02-03
• 公開（公告）號(hào): CN102140066A
• 公開（公告）日: 2011-08-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 周成合;方波
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 西南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07C211/29
• 分類號(hào): C07C211/29;A61K31/137;A61P31/04;A61P31/10
• 代理公司: 重慶華科專利事務(wù)所 50123
• 代理人: 康海燕

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物化學(xué)領(lǐng)域，具體涉及鹵芐叔胺類雙溴化合物及其藥學(xué)上可接受的鹽的生物活性，本發(fā)明還涉及這些化合物的醫(yī)藥用途。

背景技術(shù)

氮芥類化合物作為重要的抗腫瘤藥物，迄今已有70多個(gè)應(yīng)用于臨床，在腫瘤的治療中占有重要的地位。該類化合物是β-氯乙胺類化合物的總稱，包括單β-氯乙胺類和雙β-氯乙胺類等。縱觀其結(jié)構(gòu)，氮芥類抗腫瘤化合物一般分為兩部分：烷基化部分和載體部分。烷基化部分是抗腫瘤活性的功能基，載體部分可以用以改善該類藥物在體內(nèi)的吸收、分布等藥代動(dòng)力學(xué)性質(zhì)，從而影響藥物的毒性、選擇性和抗腫瘤活性。一般認(rèn)為氮芥類抗腫瘤藥物的作用機(jī)制是通過(guò)在體內(nèi)形成高度活潑的乙撐亞胺離子或碳正離子，成為親電性的強(qiáng)烷化劑，進(jìn)而與生物大分子(如DNA、RNA或某些重要的酶類)中的富電子基團(tuán)(如羥基、氨基、羧基、磷酸基等)發(fā)生共價(jià)結(jié)合，使其喪失活性或使DNA分子發(fā)生斷裂，從而達(dá)到抗腫瘤目的。

氮芥類化合物在抗腫瘤方面的應(yīng)用引起了化學(xué)家及生物學(xué)家廣泛的關(guān)注，大量的研究著重于氮芥類化合物的結(jié)構(gòu)改造、抗腫瘤活性及其構(gòu)效關(guān)系。此外，該類化合物在抗微生物方面的性質(zhì)也逐漸得到重視。研究表明，將苯氮芥與吡唑啉環(huán)鍵連合成的一系列化合物，對(duì)金色葡萄桿菌顯示出較強(qiáng)的抑制活性。在噻唑酮上引入氮芥得到一系列化合物中，部分化合物對(duì)金色葡萄桿菌的具有中等的抑制活性，但該類化合物對(duì)大腸桿菌抑菌活性較弱。將N-硬脂酰乙醇胺引入氮芥磷酸酯中，合成的一系列化合物中，部分化合物可用于防治蘋果輪紋、小麥銹病、小麥赤霉病、花生褐斑病等。

盡管氮芥類化合物在抗微生物方面有一定的研究，但該類化合物中等的抗微生物活性及較窄的抗菌譜使之并不能成為治療微生物感染的藥物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供式I鹵芐叔胺類雙溴化合物及其在藥學(xué)上可接受的鹽，以及它們?cè)谥苽淇拐婢⒖辜?xì)菌等抗微生物藥物中的應(yīng)用。本發(fā)明在研究氮芥類化合物抗腫瘤活性及其構(gòu)效關(guān)系的基礎(chǔ)上，為增強(qiáng)該類化合物的抗微生物作用且在保留其基本結(jié)構(gòu)特征的前提下，從兩個(gè)方面對(duì)氮芥類化合物的結(jié)構(gòu)進(jìn)行了修飾，一是改變其烷基化部分，即利用電子等排原理，將氮芥類化合物結(jié)構(gòu)中的氯原子用其電子等排體溴原子替換；二是改變其載體部分，即將各種鹵芐引入該類化合物中。通過(guò)對(duì)該類化合物結(jié)構(gòu)的改變以改善該類化合物的理化性質(zhì)，以期得到抗微生物活性更好的鹵芐叔胺類衍生物。

本發(fā)明提出的鹵芐叔胺類雙溴化合物具有式I的結(jié)構(gòu)通式：

式中：Ar是2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，5-二氯苯基、2，6-二氯苯基、3，4-二氯苯基、3，5-二氯苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2，3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、3，4-二氟苯基、3，5-二氟苯基。

采用上述鹵芐叔胺類雙溴化合物或其在藥學(xué)上可接受的鹽可制備獲得抗微生物活性藥物組合物，該藥物組合物含有生理有效量的基叔胺類雙溴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽，它們?cè)诮M合物中的用量重量比為0.1％～90％。

本發(fā)明的鹵芐叔胺類雙溴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽可以以單位劑量形式給藥，給藥途徑可為腸道和非腸道，如口服、肌肉、皮下、鼻腔等。

本發(fā)明的鹵芐叔胺類雙溴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥途徑可為靜脈給藥。注射包括靜脈注射、肌肉注射、皮下注射和穴位注射等。

本發(fā)明的鹵芐叔胺類雙溴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的給藥劑型可以是片劑、膠囊劑、氣霧劑、分散片、口服液、栓劑、滴丸劑、大輸液、小針、凍干粉針、軟膏或搽劑等劑型藥物，包括采用現(xiàn)已公認(rèn)的藥劑學(xué)常識(shí)常規(guī)制備而得的各種緩釋、控釋劑型或納米制劑。

本發(fā)明的鹵芐叔胺類雙溴化合物或其藥學(xué)上可接受的鹽的上述給藥劑型中：內(nèi)用劑型片劑、膠囊劑、氣霧劑、分散片、口服液、栓劑、滴丸劑、大輸液、小針、凍干粉針的用量根據(jù)患者的病情及個(gè)體差異，建議每天用量為0.2-0.4mmol化合物/60kg體重/天；或0.075-0.15g化合物/60kg/天，或遵醫(yī)囑。外用劑型軟膏、搽劑的用量根據(jù)患者的病情及個(gè)體差異，建議用量為1-4次/天，或遵醫(yī)囑。

具體實(shí)施方式

以下通過(guò)對(duì)若干具體化合物抗微生物活性實(shí)例的實(shí)施方式再對(duì)本發(fā)明的上述內(nèi)容作進(jìn)一步的詳細(xì)說(shuō)明，但不應(yīng)將此理解為本發(fā)明上述主題的范圍僅限于下述的實(shí)例，根據(jù)本發(fā)明的實(shí)質(zhì)對(duì)本發(fā)明進(jìn)行的簡(jiǎn)單改進(jìn)都屬于本發(fā)明的保護(hù)范圍。