[發明專利]神經多肽PACAP38在制備眼部疾病的治療、損傷修復或再生藥物中的應用

無效

• 申請號: 201010103022.2
• 申請日: 2010-01-26
• 公開（公告）號: CN101745098A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: 丁勇;趙秀麗;余榕捷;陳建蘇
• 申請（專利權）人: 暨南大學
• 主分類號: A61K38/17
• 分類號: A61K38/17;A61P27/02;A61P25/00
• 代理公司: 廣州粵高專利商標代理有限公司 44102
• 代理人: 陳衛

技術領域

本發明涉及眼部疾病的治療領域，尤其涉及多肽類藥物在眼部疾病治療中的應用，具體涉及神經多肽PACAP38在制備眼部疾病的治療、損傷修復或再生藥物中的應用。

背景技術

準分子激光角膜屈光手術自1988年進入眼科臨床，用于矯正屈光不正以來為無數患者摘下眼鏡。LASIK仍是目前角膜屈光手術的主流術式，而術后干眼癥是影響術后視覺質量及患者滿意度的主要因素。

引起LASIK術后干眼癥的主要原因是術中不同程度的損傷了角膜神經，影響了角膜的知覺，繼而導致淚液分泌動力學異常和淚膜穩定性下降，并且LASIK術后角膜神經修復需要很長時間。因而近幾年國內外針對促角膜神經修復與再生的研究很多，主要集中在生長因子如血管內皮生長因子(VEGF)、轉化生長因子(TGF)、和神經生長因子(NGF)等，大部分報道這些因子有不同程度的促神經生長作用，但效果都不是很顯著，而且有一定的副作用，臨床應用甚少，技術也不成熟。

PACAP是1989年發現的人體腦垂體分泌的具有重要生物學功能的神經多肽，是促胰液素/高血糖素/VIP家族中的新成員。天然的PACAP有兩種形式：PACAP27和PACAP38，PACAP27由PACAP38的N端27個氨基酸組成；PACAP38比PACAP27活性更高，也更穩定。

PACAP及其受體不僅分布在中樞神經系統和周圍神經系統，而且在周圍組織和器官也廣泛分布，如胰腺、胰島、消化道、生殖腺等。目前已證實PACAP及其衍生多肽具有多種生物功能，PACAP不僅作為一種神經遞質/調質起作用，還作為一種神經營養因子在神經系統發育中起到重要作用。

Uddman(J?Cereb?Blood?Metab，1993)等報道，在血管外膜及外膜一中膜交界處有PACAP免疫反應陽性神經纖維分布，PACAP在血管功能的調節上起著舒張血管、降低血壓、增加局部血流等重要的作用。Dorner等(Naunyn-Sehiedeberg’s?archives?of?Phannaeology，1998)研究提示眼和皮膚血管對PACAP的作用尤其敏感。

作為首個被發現同時在視神經和眼內其他組織中分布廣泛的神經肽(JosefTroger，Brain?research?review，2007)，PACAP對眼部各組織的作用更為復雜和多樣。MarianaS等(The?journal?of?biological?chemistry，2002)指出PACAP可通過激活cAMP依賴的蛋白激酶途徑阻止視神經細胞凋亡，從而可將PACAP用于防治視神經病變(如視神經缺血性改變、視神經萎縮等)。

目前尚未見有將PACAP38應用于眼部疾病的治療、眼部損傷的修復或再生中的相關報道。

發明內容

本發明的目的在于針對現有技術的不足，提供神經多肽PACAP38在制備眼部疾病的治療、損傷修復或再生藥物中的應用。

本發明的上述目的是通過如下方案予以實現的：

眼部疾病導致的角膜損傷，并引起干眼病，現有藥物針對角膜神經方面治療方面的很少，而且對于角膜神經損傷性干眼病治療欠佳，存在較大副作用。

本發明人從角膜神經的損傷修復入手進行研究，通過對可行性藥物的篩選，結果發現神經多肽PACAP38能夠有效地修復角膜神經的損傷，且再生效果好。

基于這一研究發現，本發明人以神經多肽PACAP38為主要研究對象，重點對其在眼部疾病治療、眼部神經損傷修復和再生方面的作用進行研究，結果如下：

1.通過研究，本發明人發現PACAP38可通過激活cAMP依賴的蛋白激酶途徑阻止視神經細胞凋亡，因此PACAP38可用于防治視神經病變(如視神經缺血性改變、視神經萎縮等)；

2.現有資料表明PACAP對血管和神經具有雙重調節作用，結合本發明人的發現——PACAP38可有效修復角膜神經的損傷，因此可將PACAP38用于眼底神經血管障礙(如黃斑疾病、視網膜血管病、糖尿病性視網膜病變等)行眼病，能夠收到良好的效果；

3.PACAP可以促進胰腺β細胞分泌胰島素，而不引起肝糖原合成增加，對2型糖尿病具有潛在的治療作用，再結合本發明人的發現——PACAP38可有效修復角膜神經的損傷，因此可將PACAP38用于糖尿病性視網膜病變等眼部疾病的治療。