[發明專利]聚天冬酰-L-精氨酸及其制備方法和醫藥用途

無效

• 申請號: 201010102543.6
• 申請日: 2010-01-27
• 公開（公告）號: CN102134316A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 彭師奇;趙明;桂琳
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C08G69/48
• 分類號: C08G69/48;C08G69/10;A61K31/785;A61P7/02
• 代理公司: 北京科龍寰宇知識產權代理有限責任公司 11139
• 代理人: 孫皓晨;費碧華

技術領域

本發明涉及鏈長為59的聚天冬酰-L-精氨酸，本發明還涉及該聚天冬酰-L-精氨酸的制備方法以及該該聚天冬酰-L-精氨酸作為溶抗栓劑的應用，屬于聚氨基酸類化合物領域。

背景技術

聚氨基酸類化合物一般都顯示低毒性、高生物相容性、易降解性和代謝產物可被機體吸收。這些優點使聚氨基酸類化合物作為高分子藥用材料受到關注。例如，通過聚天冬氨酸羧基側鏈的各種衍生化反應制備的藥物釋放體系，尤其是聚天冬氨酸與柔紅酶素或氨甲喋呤共價結合的控制或靶向抗腫瘤藥物因明顯的低毒性而受到重視。發明人曾把L-精氨酸共價鍵結合到聚天冬氨酸的羧基上，制備鏈長不確定的聚天冬酰-L-精氨酸抗血栓劑(彭師奇，趙明，王超，秦旸，王銀葉，呂渭川，劉江元，聚天冬酰-L-精氨酸，它的制備，以及在醫學中的應用，中國專利申請號：02120900.6)。通過這個發明，我們一方面揭示聚天冬酰氨基酸具有明確的藥用前景，另一方面表明一種包含不同鏈長的聚天冬酰氨基酸的混合物不可能確定以克分子量為計量單位的劑量。換句話說，一種包含不同鏈長的聚天冬酰氨基酸混合物沒有確切劑量。

在全球范圍內，心腦血管疾病引發的血栓并發癥仍然是造成死亡和病殘的主要原因。全球每年新增的心腦血管病患者超過1300萬。在心腦血管疾病中，血栓性疾病和血管堵塞性疾病(例如高血壓、動脈粥樣硬化基礎上發生的心肌缺血、心肌梗塞(AMI)、腦血管意外和外周血管疾病等)占的比例最高。(血)栓塊形成引起的血管閉塞，造成像心臟和腦一類重要靶器官供氧不足。這樣一來，血栓性疾病和血管堵塞性疾病的致死和致殘率便很高，例如急性心肌梗塞的死亡率可高達30％。血栓性疾病和血管堵塞性疾病的治療目標是血管再通。在臨床采用的手術再通血管和藥物再通血管兩種技術中都容易發生血管再堵塞，發明新型抗栓藥物具有現實意義。血栓形成包含了大量纖維蛋白之間的非鍵相互作用。往血栓中引入另外的疏水性相互作用可以導致血栓溶解。有些氨基酸可以為血栓提供這種另外的疏水性相互作用。

發明內容

本發明的目的之一是提供一種具有顯著的抗血栓活性的聚氨基酸類化合物；

本發明的目的之二是提供一種制備上述具有顯著的抗血栓活性的聚氨基酸類化合物的方法；

本發明的目的之三是將上述聚氨基酸類化合物制備成抗血栓藥物；

本發明的上述目的是通過以下技術方案來實現的：

一種具有顯著的抗血栓活性的聚天冬酰-L-精氨酸，其結構式為式I所示：

合理組裝精氨酸為尋找抗栓劑提供了基礎。按照這種思路，本發明人在顯示抗栓活性的鏈長不確定的聚天冬酰-L-精氨酸的基礎上，把L-精氨酸作為藥效團，把聚天冬氨酸作為載藥系統，通過酰胺鍵把它們鍵合構成的鏈長為59的聚天冬酰-L-精氨酸，該化合物顯示優秀的抗栓活性。

本發明的第二個目的是提供一種制備上述式I化合物的方法；

一種制備上述式I化合物的方法，包括：

(1)將DL-天冬氨酸進行脫水縮合反應生成鏈長為59的聚丁二酰亞胺；

(2)將鏈長為59的聚丁二酰亞胺進一步與精氨酸縮合，得到式I化合物。

其中，步驟(1)中所述的脫水縮合反應優選在100℃-300℃的溫度條件下進行脫水縮合反應，更優選的，在150-220℃的溫度條件下進行脫水縮合反應，為了達到更好的效果，特別優選的，在85％磷酸和蒸餾水的存在下，在150-200℃的溫度條件下，將反應混合物進行加熱減壓反應；

此外，步驟(1)中所述的脫水縮合反應可以在以下條件下進行：將DL-天冬氨酸在惰性溶劑(例如四氫萘、四氫呋喃等)中在回流；步驟(1)中所述的脫水縮合反應還可以是將DL-天冬氨酸熔融，其中，所述的熔融溫度優選為200℃；

步驟(1)所述的脫水縮合反應的時間可以為1-10小時，優選為2-5小時。

步驟(2)中，優選的，將等摩爾量的鏈長為59的聚丁二酰亞胺與精氨酸及蒸餾水混合，攪拌，調節反應混合物的pH值為7.5；

本發明用Zeta?Sizer(Nano-ZS90)型激光納米粒度儀測得鏈長為59的聚天冬酰-L-精氨酸在生理鹽水中(濃度為48μM、4.8μM和48nM)的平均粒徑為75-380nm。

本發明用透射電子顯微鏡(TEM，JEM-200?CX；JEOL，Tokyo，Japan)測得式I化合物(鏈長為59的聚天冬酰-L-經氨酸)在水中(濃度為4.8×10^-4nM)的形態為納米粒(直徑20-30nm)、納米香腸(直徑68nm，長500nm)和納米棒(直徑207nm，長778nm)三種結構。