[發(fā)明專利]一種卡巴拉汀的制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201010101798.0
• 申請(qǐng)日: 2010-01-27
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN102134206A
• 公開(kāi)（公告）日: 2011-07-27
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 王光強(qiáng);黃悅;黃建勛;許維嘉;洪赟飛;林麗婭;趙銀芬;欒國(guó)金
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 上海京新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號(hào): C07C271/44
• 分類號(hào): C07C271/44;C07C269/00
• 代理公司: 上海新天專利代理有限公司 31213
• 代理人: 王巍

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制備，具體涉及一種治療阿爾茨海默癥藥物卡巴拉汀的制備方法。

背景技術(shù)

隨著經(jīng)濟(jì)發(fā)展和人類社會(huì)老齡化的趨勢(shì)，老年人口疾病的用藥人群及用藥金額與日俱增。早老性癡呆癥，又稱阿爾茲海默病(Alzheimer?Disease，簡(jiǎn)稱AD)，是一種導(dǎo)致癡呆的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病。神經(jīng)病理學(xué)表明，AD的顯著特征是皮層和皮層下大片區(qū)域神經(jīng)元內(nèi)的神經(jīng)纖維纏結(jié)和胞外的神經(jīng)炎斑，或呈老年性淀粉樣蛋白沉積斑塊。一些典型的AD表現(xiàn)出遺傳的傾向，但大部分病例是散發(fā)性的，沒(méi)有已知的確切病因。AD疾病已為常見(jiàn)老年人疾病，65歲以上老人中AD的患病率約為5％-15％。

卡巴拉汀是繼他克林、安理申之后又一新的乙酰膽堿酯酶(AChE)和丁酰膽堿酯酶雙重抑制劑，屬氨基甲酸酯類化合物，原研廠家是瑞士諾華公司。該藥無(wú)論口服或注射都很易進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)(CNS)，可特異性地抑制腦乙酰膽堿及丁酰膽堿的降解，增加大腦皮質(zhì)膽堿水平，從而改善阿爾茨海默癥患者的認(rèn)知功能障礙。由于卡巴拉汀對(duì)外周AChE的抑制作用輕微，減少了副作用，如肌肉痙攣和心血管反應(yīng)的發(fā)生。

卡巴拉汀吸收快速而完全，代謝迅速而徹底，主要通過(guò)膽堿酯酶介導(dǎo)水解為去氨甲酰化降解產(chǎn)物，通過(guò)腎臟排泄。所給藥物在24小時(shí)內(nèi)排出超過(guò)90％，因此，長(zhǎng)期應(yīng)用不會(huì)在體內(nèi)蓄積。卡巴拉汀不受肝微粒體P450酶系影響，它的代謝或清除幾乎與肝組織無(wú)關(guān)，從而減少了在老年和身體衰弱的人群中發(fā)生藥物相互作用的危險(xiǎn)，在臨床試驗(yàn)中，至今沒(méi)有觀察到肝毒性發(fā)生。

卡巴拉汀重酒石酸鹽的化學(xué)名稱為：(S)-N-乙基-N-甲基氨基甲酸3-[1-二甲基氨基]乙基苯基酯.(R，R)酒石酸鹽，其結(jié)構(gòu)式如下：

有關(guān)卡巴拉汀的合成方法已有多篇報(bào)道：

專利US2005096387報(bào)道的合成方法如下：

專利US2005096387報(bào)道了將氨基苯酚片段，三光氣以及甲乙胺一鍋煮的方法，但是收率較低；

專利CN101016257A報(bào)道了間羥基苯乙酮與N-甲基乙基氯甲酰胺先縮合，然后用二甲胺還原氨化的合成方法；

專利WO2005058804報(bào)道了間羥基苯乙酮與N-甲基乙基氯甲酰胺先縮合，然后硼氫化鈉還原成醇，再轉(zhuǎn)化為溴代物，然后二甲胺取代，DTTA拆分的合成方法；

專利WO2008037433A1報(bào)道了通過(guò)對(duì)硝基苯酚的碳酸酯，通過(guò)胺解來(lái)制備最終產(chǎn)物的方法；

專利US2008306280A1報(bào)道了通過(guò)羰基二咪唑(CDI)取代三光氣的制備方法；

專利WO2008124969報(bào)道了一種甲胺氯甲酰胺與N，N-二甲基-2-甲基芐胺縮合，然后乙基化的合成方法；

但上述方法存在一些問(wèn)缺陷，如：以甲乙胺為起始原料，存在操作純化困難；有的使用有毒有害或條件苛刻的原料(如光氣、三光氣、硫酸二甲酯、碘甲烷等)，帶來(lái)環(huán)保和勞動(dòng)保護(hù)的問(wèn)題；而甲基乙基胺甲酰氯的制備方法操作困難，化學(xué)穩(wěn)定性較差，收率極低，難以工業(yè)化等等。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問(wèn)題在于克服上述不足之處，研究設(shè)計(jì)一種合成路線短，無(wú)需使用有毒有害物質(zhì)，易于操作，生產(chǎn)成本低的制備卡巴拉汀的方法。

本發(fā)明提供一種制備卡巴拉汀式I化合物的方法，由式II氨基甲酸酯化合物通過(guò)甲基化或乙基化，然后與式IV(S)-3-(N，N-二甲基氨基乙基)酚縮合制得。

其中，R為H、脂肪烴烷基，芳香基團(tuán)、取代的芳香基團(tuán)、芳雜環(huán)或取代的芳雜環(huán)基團(tuán)，優(yōu)選為甲基、乙基或4-硝基苯酚基團(tuán)；R₁為甲基或乙基，R₂為乙基或甲基；但是，當(dāng)R₁為甲基時(shí)，R₂為乙基；當(dāng)R₁為乙基時(shí)，R₂為甲基。

本發(fā)明方法包括下列步驟：

式III氨基甲酸酯化合物與等摩爾的(S)-3-(N，N-二甲基氨基乙基)酚(式VI)催化反應(yīng)制得卡巴拉汀游離胺(式I)；反應(yīng)溫度為20℃-150℃，優(yōu)選為50℃-150℃；其中，A為酸催化試劑，B為堿催化試劑；當(dāng)R為脂肪基團(tuán)時(shí)適用酸催化劑，R為芳香基團(tuán)時(shí)適用堿催化劑。

所述酸催化試劑為三氯氧磷、三氯化磷、五氯化磷、三溴化磷或五溴化磷；