[發明專利]磺酰基異噁唑啉衍生物及抗腫瘤用途

有效

• 申請號: 201010101324.6
• 申請日: 2010-01-26
• 公開（公告）號: CN101774976A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 劉冰妮;劉默;劉登科;劉穎;劉巍;祁浩飛;徐為人
• 申請（專利權）人: 天津藥物研究院
• 主分類號: C07D261/04
• 分類號: C07D261/04;C07D413/12;A61K31/496;A61P35/00;A61P35/02
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技術領域

本發明屬于腫瘤相關的藥物領域，更具體地是涉及一類含磺酰基的異噁唑 啉衍生物及其藥學上可接受的鹽、含有它們的藥物組合物和作為抗腫瘤藥物的 用途。

技術背景

長期以來，腫瘤都是威脅人類健康的重大疾病之一，其發病率和死亡率逐年 上升且呈現年輕化趨勢。傳統細胞毒治療藥物非特異性阻斷細胞分裂導致細胞 死亡，因此毒副作用大，對正常細胞損害較大。隨著對腫瘤細胞信號轉導途徑 研究的不斷深入，找到的新型抗腫瘤靶向藥物具有多靶向、效率高、副作用小、 不易耐藥等特點而越來越受到關注，如已上市的甲磺酸伊馬替尼(imatinib mesylate)、索拉非尼(sorafenib)、蘋果酸舒尼替尼(sunitinib?malate)、 吉非替尼(gefitinib)等新藥為臨床治療帶來新的契機。

以往異噁唑啉類化合物作為抗菌用途藥物的研究較多，與之相關的專 利有W09941244、US70815838等。目前，作為抗腫瘤用途的異噁唑啉化合物 的臨床研究尚未見報道，對于現有抗腫瘤藥物而言，此類化合物結構新穎， 初步研究表明某些靶向藥效活性較好，具有開發潛力。與抗腫瘤相關的該 類結構專利較少，其中WO2009/118748是關于抗生素類抗腫瘤藥的研究、 US6114367是抑制與多種炎癥疾病相關的腫瘤壞死因子(TNF，tumor necrosis?factor)的異噁唑啉類化合物研究、US2004204464是關于巨噬細 胞遷移抑制因子(MIF，macrophage?migration?inhibitory?factor)抑制 劑的研究。相關文獻還有：Cancer?Reseach.39，852-856(1979)；The?Journal of?Biological?Chemistry.277，24976-24982(2002)；Mol?Cancer Ther.7，510-520(2008)。

發明內容

本發明的一個目的是克服傳統抗癌藥物的缺點與不足，提供一種具有良 好抗腫瘤活性，具有通式I的磺酰基異噁唑啉類衍生物及其藥學上可接受的 鹽。

本發明的另一個目的是提供含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽作為 有效成分，與一種或多種藥學上可接受的載體、賦形劑或稀釋劑的藥用組合物。

本發明的再一個目的是含有通式I化合物或其藥學上可接受的鹽在制備抗 腫瘤藥物方面的應用。

現結合本發明的目的對本發明內容進行具體描述。

本發明的通式I化合物具有下述結構式：

其中：

R為：

具體的通式I化合物及其代碼：

Ia：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(對三氟甲基卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4， 5-二氫-5-異噁唑基]甲基]乙酰胺。

Ib：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(對硝基卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5- 二氫-5-異噁唑基]甲基]乙酰胺。

Ic：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟-卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5- 二氫-5-異噁唑基]甲基]乙酰胺。

Id：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(3-三氟甲基-4-氯苯磺酰基)-1-哌嗪基]苯 基]-4，5-二氫-5-異噁唑基]甲基]乙酰胺。

Ie：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氯-3溴吡啶-5-磺酰基)-1-哌嗪基]苯 基]-4，5-二氫-5-異噁唑基]甲基]乙酰胺。

If：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(環丙基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5-二氫 -5-異噁唑基]甲基]乙酰胺。

Ig：(±)-N-[[3-[3-氟-4-[4-(2-氟-卞基磺酰基)-1-哌嗪基]苯基]-4，5- 二氫-5-異噁唑基]甲基]乙酰胺鹽酸鹽。

本發明所述的通式I化合物通過以下步驟合成：

其中R的定義同上文所述。制備方法參考WO9941244，以鹵代苯甲醛為起 始原料制備相應的肟2及鹵代肟3，肟基鹵化物3與烯丙基乙酰胺在縛酸 劑存在下環合得到5，5與哌嗪反應制得哌嗪基取代的異噁唑啉化合物1， 1再與磺酰氯類化合物反應得到目標化合物I。