[發明專利]一種非索非那定的衍生物及其組合物與應用

無效

• 申請號: 201010100946.7
• 申請日: 2010-01-26
• 公開（公告）號: CN102134215A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 楊利
• 申請（專利權）人: 楊利
• 主分類號: C07D211/22
• 分類號: C07D211/22;A61K31/445;A61P37/08;A61P11/06;A61P11/02;A61P17/00;A61P27/14
• 代理公司: 上海專利商標事務所有限公司 31100
• 代理人: 范征

技術領域

本發明涉及一種非索非那定的衍生物及其制備方法與應用，以及以該衍生物為活性成分的藥物組合物。

背景技術

美國專利4,254,129介紹了非索非那定及其可藥用鹽可以用作抗組胺藥物，非索非那定(fexofenadine，商品名：Allegra)為第三代抗組胺藥物，于1996首先在美國上市，主要用作變應性鼻炎、蕁麻疹等過敏性疾病的抗過敏治療。非索非那定(α，α-二甲基-4-[1-羥基-4-[4-(羥基二苯(基)甲基)-1-派啶]丁基]-苯乙酸)的結構式如下：

非索非那定是具有選擇性拮抗外周H1受體作用的抗組胺劑，其對映異構體都顯示出大約均等的抗組胺作用。非索非那定可以使大多數變態反應性疾病(過敏性疾病)病人組胺介導的癥狀得到滿意的緩解。其不阻滯心肌細胞的鉀通道，對心臟的安全性很高，大量的大劑量給藥動物及人體試驗均未發現該品對心臟的不良影響，近6000名患者的臨床對照試驗未發現心臟不良反應；與其他藥物(酮康唑、紅霉素等)合用時也未發現QT間期延長、心率失常等現象。此外，由于非索非那定不需要代謝轉化，其起效更快，口服45分鐘便可發揮作用，1小時過敏癥狀即可緩解。由于該品不能跨越血腦屏障，因而無嗜睡、鎮靜等不良反應；該品很少有藥物間的相互作用，不增加體重，頭痛不適等副作用小。因此，非索非那定作為第三代抗組胺藥物，其療效好、安全性高，已成為臨床上最主要的抗過敏藥物。

然而，在臨床使用上，一般認為非索非那定只可口服。因為其透皮效率較低，經皮給藥后有效血藥濃度不易達到，治療效果也就無從保證。

發明內容

為了解決上述技術問題，本發明首先提供了一種非索非那定的衍生物，用如下通式1表示：

通式1

其中，X代表O或S，R代表C₁-C₆的亞烷基，R1代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，R2代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，R3代表H、C₁-C₆的烷基、C₂-C₆的烯基、或C₂-C₆的炔基，代表一價負離子。

在一個優選的實施方案中，所述代表Cl^-、Br^-、F^-、I^-、醋酸根、或檸檬酸根。

藥物無論是經過胃腸道給藥，還是其他途徑給藥(例如經皮膚給藥、粘膜給藥等)，都需要以分子形式穿過屏障膜。藥物首先需要溶解，且如果藥物具有理想的生物學特性，它會從高濃度的區域擴散到低濃度的區域，跨過生物膜進入血液或全身循環系統。所有生物膜都含有脂類作為主要成分，生物膜結構中起主導作用的分子都具有含有磷酸鹽的高極性頭部結構和兩條高度疏水的碳氫尾鏈。生物膜具有雙層結構，親水頭部結構朝向兩側的水相區域。非常親水的藥物無法通過生物膜的脂質層，而非常疏水的藥物則因相似相容的原因作為生物膜的一部分停留其中，從而不能有效進入內部的細胞質。

本發明所提供的非索非那定衍生物(通式1化合物)具有兩個結構特點：一個親脂性的部分(油溶性部分)和一個在生理pH條件下質子化形式存在的一級、二級、或三級胺基團(水溶性部分)。這樣的水溶一油溶平衡是藥物有效穿過屏障膜所必需的。因此，本發明非索非那定衍生物(通式1化合物)穿越生物膜的效率大幅度提高，使其經皮吸收成為可能。

本發明另一方面還提供了一種抗組胺的藥物組合物，其特征在于，它包含治療有效量的通式1化合物，以及藥學上可接受的載體。

在一個優選的實施方案中，所述藥物組合物是由治療有效量的通式1化合物，以及藥學上可接受的載體組成的。

在另一個優選的實施方案中，所述藥物組合物的劑型選自口服液、片劑、膠囊劑、散劑、顆粒劑、丸劑、滴眼劑、滴鼻劑、栓劑、滴丸劑、搽劑、軟膏劑、貼劑、糊劑、噴霧劑、氣霧劑、或粉霧劑。

在還有一個優選的實施方案中，所述藥物組合物的劑型選自口服給藥劑型、注射給藥劑型、呼吸道給藥劑型、經皮給藥劑型、粘膜給藥劑型、或腔道給藥劑型。

本發明還涉及所述通式1化合物在制備治療過敏性疾病藥物中的應用。