[發(fā)明專利]一種高純度的頭孢孟多酯鈉化合物

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010100844.5
• 申請日: 2010-01-26
• 公開（公告）號: CN101787036A
• 公開（公告）日: 2010-07-28
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 王洪勝
• 申請（專利權(quán)）人: 海南本創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07D501/36
• 分類號: C07D501/36;C07D501/12
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技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種頭孢孟多酯鈉化合物，從而得到高純度的頭孢孟多 酯鈉，屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

頭孢孟多酯鈉，化學(xué)名稱為7-D-(2-甲酰氧苯乙酰胺)-3-[(1-甲基-1H- 四唑-5基)硫甲基]-3-頭孢烯-4-羧酸鈉鹽，分子式：C₁₉H₁₈N₆NaO₆S₂，分 子量：512.50，結(jié)構(gòu)式如下：

頭孢孟多酯鈉為第二代頭孢菌素類抗生素，對革蘭陰性菌作用強， 對厭氣梭狀芽孢桿菌、腦膜炎球菌、淋球菌、大腸桿菌、肺炎桿菌、流 感桿菌及吲哚陽性變形桿菌等作用較強，特別是對嗜血桿菌屬最有效。 臨床上主要用于敏感菌所致的各種感染，如呼吸道感染、膽道感染、腎 盂腎炎、尿路感染、腹膜炎、敗血癥及皮膚軟組織、骨、關(guān)節(jié)等感染。

頭孢孟多酯鈉的合成方法，已有很多文獻(xiàn)和專利報道，大多采用7- 氨基-3-(1-甲基-1H-四唑-5-基)-硫甲基-3-頭孢-4-羧酸(7-ATCA)和D- (-)-2-甲酰氧基-苯基乙酰氯為前體中間體，通過活性酯的方法或酰氯 法來合成。中國專利CN101108856A和中國專利CN101219117均公開了 頭孢孟多酯鈉的合成方法，但現(xiàn)有方法和上述專利得到的產(chǎn)品都存在著 純度差、顏色差、含量低等缺陷，影響了其制劑的質(zhì)量效果。特別是頭 孢孟多酯鈉在臨床中常用作注射劑，純度低甚至?xí)?dǎo)致無法預(yù)見的不良 反應(yīng)，從而限制了藥物的使用。

現(xiàn)有技術(shù)中，《黑龍江醫(yī)藥》2000年，13(5)提供了一種頭孢孟多酯 鈉的精制方法，是將其與dl-乳酸乙酯反應(yīng)，溶解、析晶，生成晶體，然 后用乙醇分離，得到純度為96.9％的頭孢孟多酯鈉。但是這種方法步驟 相當(dāng)繁瑣，當(dāng)用于規(guī)模化生產(chǎn)時，無疑會大大增加企業(yè)的成本，同時質(zhì) 量也難以控制。

本領(lǐng)域亟需一種純度較高的頭孢孟多酯鈉，解決上述問題。

發(fā)明內(nèi)容

我們艱苦探索，試圖找到一種適合工業(yè)上使用的、簡單、有效的精 制方法，極大地提高頭孢孟多酯鈉的純度。

在實驗開始時，我們通過本領(lǐng)域的常用手段例如結(jié)晶、直接活性炭 吸附等等來精制，但是發(fā)現(xiàn)，盡管純度有所提高，但是基本上并沒有太 顯著的區(qū)別，因此我們認(rèn)識到，這正是現(xiàn)有技術(shù)中不得不用復(fù)雜轉(zhuǎn)化來 精制的原因。經(jīng)過無數(shù)次的試驗，我們發(fā)現(xiàn)，通過通過化合物之間的酸 堿轉(zhuǎn)換并選用大孔吸附樹脂來精制，可以得到純度極高的頭孢孟多酯鈉。 這是現(xiàn)有技術(shù)中不曾教導(dǎo)過的。現(xiàn)有技術(shù)中為了得到高純度的頭孢孟多 酯鈉，試圖如《黑龍江醫(yī)藥》2000年，13(5)那樣，通過復(fù)雜的轉(zhuǎn)化而實 現(xiàn)精制。但在試驗中，我們發(fā)現(xiàn)，這種復(fù)雜的方法不但費時費力，而且 所得純度也遠(yuǎn)遠(yuǎn)不如本發(fā)明的方法。

因此，如上所述，盡管現(xiàn)有技術(shù)在制備頭孢孟多酯鈉的過程中使用 了活性炭，但是這種使用僅是為了一般性的脫色，吸附其反應(yīng)過程中產(chǎn) 生的雜質(zhì)。其結(jié)果也證明，這種一般性的純化根本無法達(dá)到高純度的要 求。

正是基于上述試驗和發(fā)現(xiàn)，發(fā)明人完成了此發(fā)明。

本發(fā)明的目的在于提供一種頭孢孟多酯鈉化合物的精制方法，通過 特別設(shè)計的簡單方法，即可達(dá)到精制純化的目的，最終得到高純度的頭 孢孟多酯鈉化合物，優(yōu)化了制劑產(chǎn)品質(zhì)量，保障了臨床用藥的安全。

本發(fā)明提供的頭孢孟多酯鈉化合物的精制方法，包括如下步驟：

(1)頭孢孟多酯鈉和酸反應(yīng)，析出不溶物頭孢孟多酯酸；

(2)將頭孢孟多酯酸溶解于溶劑中，經(jīng)大孔吸附樹脂后用溶劑洗脫 純化，收集洗脫液，過濾；

(3)將純化的頭孢孟多酯酸和堿反應(yīng)，生成頭孢孟多酯鈉。

上述所述的精制方法，其中所述的酸為有機酸和無機酸中的一種或 多種，選自鹽酸、硫酸、硝酸、磷酸、氫溴酸、氫碘酸、乙酸、甲酸、 檸檬酸、蘋果酸中的一種或多種，優(yōu)選為鹽酸。

上述所述的精制方法，其中所述的溶劑為乙腈、丙酮、乙醇、甲醇、 乙醚、異丙醇、正丁醇、乙酸乙酯、乙酸丙酯、乙酸丁酯中的一種或多 種，優(yōu)選為異丙醇和丙酮體積比為1∶1的混合溶劑。

上述所述的精制方法，其中所述的大孔吸附樹脂為苯乙烯型大孔吸 附樹脂，優(yōu)選為D1300型大孔吸附樹脂或BS-55型大孔吸附樹脂。