[發(fā)明專利]一種辣椒堿微球的制備方法

無效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201010031359.7
• 申請日: 2010-01-14
• 公開（公告）號: CN101773475A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 張莉;張娟;仲博;袁園;胡霞;陳莉;申去非
• 申請（專利權(quán)）人: 中國人民武裝警察部隊醫(yī)學(xué)院
• 主分類號: A61K9/16
• 分類號: A61K9/16;A61K31/165;A61K47/34;A61K47/42;A61P25/04;A61P29/00
• 代理公司: 天津市北洋有限責(zé)任專利代理事務(wù)所 12201
• 代理人: 陸藝

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物制劑領(lǐng)域，特別是涉及一種辣椒堿堿微球的制備方法。

背景技術(shù)

辣椒堿(Capsaicin)是從天然辣椒中提取得到的一種香草酰胺類生物堿，其化學(xué)結(jié)構(gòu)名稱 是：N-[(4-羥基-3-甲氧基-苯基)-甲基]-8-甲基-(反)-6-壬烯酰胺，可以通過植物提取、生物合 成、化學(xué)合成和細(xì)胞培養(yǎng)等方法得到。辣椒堿具有多種復(fù)雜的生理藥理學(xué)活性，包括消炎、 鎮(zhèn)痛、抑菌、止癢、防治心血管疾病、促進脂肪代謝、介導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡等作用，其中較為 獨特的是其長效鎮(zhèn)痛作用及新型鎮(zhèn)痛機制：主要通過影響神經(jīng)肽P物質(zhì)的釋放、合成和貯藏 而起鎮(zhèn)痛、止癢作用，實驗研究顯示辣椒堿的鎮(zhèn)痛作用與嗎啡等同，但比嗎啡更持久，前者 鎮(zhèn)痛時間為7～10天，嗎啡則為6h。辣椒堿用途非常廣泛，醫(yī)藥領(lǐng)域應(yīng)用潛力巨大。辣椒 堿在臨床上主要應(yīng)用治療嚴(yán)重難治帶狀皰疹后遺神經(jīng)痛、坐骨神經(jīng)痛、糖尿病性神經(jīng)痛、重 癥風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎以及嚴(yán)重牛皮癬等疾患，療效顯著，作為局部鎮(zhèn)痛藥物，已收錄在美國藥典 24版上。由辣椒堿晶體制成的口服藥和針劑，可以起到強的鎮(zhèn)痛作用，比布洛芬更有效， 針劑對因大面積創(chuàng)傷、癌癥晚期等產(chǎn)生的劇痛具有強大的鎮(zhèn)痛作用，而且沒有成癮性，可代 替杜冷丁使用。

但是因辣椒堿具有高度的肝首過效應(yīng)，半衰期過短，口服生物利用度也較低，目前辣椒 堿大多采用局部給藥劑型，如霜劑、貼劑、軟膏劑、膜劑和巴布劑等，但均有不同程度的皮 膚刺激性，如皮膚灼痛感、局部區(qū)域充血以及神經(jīng)源性的炎癥反應(yīng)，限制了它的臨床應(yīng)用， 如何利用新型給藥技術(shù)開發(fā)多種劑型的辣椒堿避免其肝首過效應(yīng)，延長生物半衰期并減少刺 激性以供臨床使用成為了新藥研發(fā)的重要方向。

微球技術(shù)作為一種新型給藥技術(shù)，首先通過調(diào)節(jié)和控制藥物的釋放速度實現(xiàn)長效的目 的，同時又能保護藥物，掩蓋藥物的不良口味，并減少給藥次數(shù)和藥物刺激，降低毒性和副 作用，提高療效。鑒于辣椒堿在臨床應(yīng)用過程中存在的問題，本發(fā)明擬采用高分子材料包裹 辣椒堿制備生物降解性緩釋微球，避免肝首過效應(yīng)，減少刺激性，較長時間地維持藥物濃度， 以減少給藥次數(shù)，降低毒副作用，提高患者的順應(yīng)性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的是提供一種辣椒堿微球的制備方法。該方法采用天然生物可降解高分子材 料明膠或合成生物可降解高分子材料聚乳酸(PLA)或聚乳酸-乙醇酸共聚物(PLGA)作為 載體，通過乳化溶劑揮發(fā)法制備辣椒堿微球。微球形態(tài)圓整，載藥量為1～27％，包封率為 6～85％，平均粒徑可在2～28μm之間調(diào)控。該微球可作為新型鎮(zhèn)痛藥辣椒堿的載體，通過 肌肉、皮下、關(guān)節(jié)腔注射或埋植給藥，減少辣椒堿的刺激性，調(diào)控辣椒堿的釋藥速度，減少 給藥次數(shù)，提高患者的順應(yīng)性。

本發(fā)明的辣椒堿微球制備，包括下列方法：

一種辣椒堿微球的制備方法，其特征包括如下步驟：

(1)按100-250mg∶27-100mg∶2-5mL的比例將辣椒堿和載體材料溶于有機溶劑中 得到油相；

(2)將乳化劑溶解在水中作為水相，所述乳化劑在水相中的濃度為5～30mg/mL；

(3)在20℃～30℃，攪拌速度為500～1200rpm的條件下，按體積比為1∶20～1∶40 的比例，將所述油相加入所述水相中，形成水包油乳液，繼續(xù)攪拌揮發(fā)有機溶劑，離心收集 微球，用蒸餾水洗滌，冷凍干燥，制成辣椒堿微球。

載體材料優(yōu)選聚乳酸或聚乳酸-乙醇酸共聚物。

有機溶劑優(yōu)選二氯甲烷、乙酸乙酯或體積比為1∶1.5～9的丙酮與二氯甲烷的混合溶 劑。

乳化劑優(yōu)選明膠、聚乙烯醇或質(zhì)量比為1∶0.5～2的明膠和吐溫80。

油相與水相的體積比優(yōu)選1∶30。

辣椒堿微球的平均粒徑為2～38μm。

辣椒堿微球的平均粒徑優(yōu)選3～10μm。

辣椒堿微球的載藥質(zhì)量為1.32％～27.67％。

辣椒堿微球的載藥質(zhì)量優(yōu)選10％～20％。

辣椒堿微球的包封率為6.60～84.52％。

本發(fā)明的有益效果：

(1)辣椒堿具有其獨特的鎮(zhèn)痛作用及作用機制，不會產(chǎn)生NSAID的胃腸道反應(yīng)、胃潰瘍、 胃出血以及變態(tài)反應(yīng)等，也不具有阿片受體激動藥的成癮性，是一種新型鎮(zhèn)痛藥；