[發明專利]喹唑啉酮類生物堿及其制備方法和用途

無效

• 申請號: 201010004562.5
• 申請日: 2010-01-10
• 公開（公告）號: CN101845021A
• 公開（公告）日: 2010-09-29
• 發明（設計）人: 朱偉明;徐志紅;洪葵;林海鵬;肖春;王又;劉培培;付海超;張亞鵬
• 申請（專利權）人: 中國海洋大學;中國熱帶農業科學院熱帶生物技術研究所
• 主分類號: C07D239/90
• 分類號: C07D239/90;A61K31/517;C12P17/12;A61P31/10;C12R1/085
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技術領域：

本發明涉及喹唑啉酮類生物堿及其制備方法和用途。本發明用從海南儋州白馬井近海的海泥樣品中分離得到的蠟樣芽胞桿菌(Bacillus?cereus)041381生產出結構新穎的上述類型化合物，并通過化學合成方法制備了此類化合物。經實驗證實，該類化合物具有抗白色念珠菌的活性，其最小抑制濃度MIC為1.3-10.2μM，可作為白色念珠菌的抑制劑。

背景技術：

白色念珠菌隸屬酵母菌目、酵母菌科、假絲酵母屬，廣泛地存在于人體的皮膚表面、小腸、空腔以及濕潤部位。白色念珠菌是一種條件致病菌，當人體的抵抗力降低時，可以誘發多種感染疾病，如鵝口瘡等，危害著人類的生命安全，是真菌感染的首要病原菌(Edwards?JE?Jr.Management?of?severe?candidal?infections：integration?and?review?of?current?guidelines?for?treatment?and?prevention.Curr.Clin.Top.Infect.Dis.2001，21：135-147；Klepser?ME，Lewis?RE，Pfaller?MA.Therapy?of?Candida?infections：susceptibility?testing，resistance，and?therapeutic?options.Ann.Pharmacother.1998，32：1353-1361；Reyes?G.，Ghannoum?MA.Antifungalsusceptibility?testing?of?yeasts：uses?and?limitations.Drug?Resist.Updates，2000，3：14-19)。隨著廣譜抗生素的普遍應用，器官移植中免疫抑制治療的廣泛開展，以及艾滋病等免疫缺陷患者的增多，白色念珠菌感染率在近幾年迅速增加，深部念珠菌感染已經成為重癥患者死亡的重要原因(White?TC，Marr?KA.Clinical，cellular，and?molecular?factors?that?contribute?to?antifungal?drug?resistance.Clin.Microbiol.Rev.1998，11：382-402；Law?D，Moore?CB，Wardle?HM，Ganguli?LA，Keaney?MG，Denning?DW.High?prevalence?of?antifungalresistance?in?Candida?spp.from?patients?with?AIDS.J?Antimicrob?chemother，1994，34(5)：659-668)。目前針對白色念珠菌感染的藥物主要有酮康唑、克霉唑或氟康唑等(Kowalsky?SF，Dixon?DM.Fluconazole：a?newantifungal?agent.Clin?Pharm.1991，10：179-94；Palacin?C，Tarrago?C，Agut?J，Guglietta，A.In?vitro?activity?ofsertaconazole，fluconazole，ketoconazole，fenticonazole，clotrimazole?and?itraconazole?against?pathogenic?vaginalyeast?isolates.Methods?Find?Exp?Clin?Pharmacol，2001，23：61-64)。但是隨著藥物的濫用，白色念珠菌對這些藥物產生了抗藥性和耐藥性，成為臨床治療的一大難題，急需尋找結構新穎、作用高效的抗白色念珠菌感染藥物。本發明人從廣西山口、防城、北海紅樹林樣品分離的498株海洋細菌中，發現了一株能夠產生抗白色念珠菌活性物質的蠟樣芽胞桿菌(Bacillus?cereus)041381，且活性物質為生物堿類化合物。從其液體發酵物中，分離并鑒定了這類生物堿為結構新穎的喹唑啉酮類生物堿。活性測試表明，此類喹唑啉酮類生物堿具有較強的白色念珠菌抑制活性，最小抑制濃度MIC為1.3-10.2μM，可作為白色念珠菌抑制劑用于由白色念珠菌感染所導致的疾病的治療，還可作為抑制白色念珠菌的低分子生物探針用于生命科學研究。目前尚未見對該化合物的化學結構及抗白色念珠菌活性的報道，因此市場上也尚未見有與此有關的藥物。

發明內容：

本發明旨在提供一類結構獨特的具有抗白色念珠菌活性的喹唑啉酮類生物堿。

本發明的目的還在于提供這類新化合物的制備方法及其在制備白色念珠菌抑制劑中的用途。