[發明專利]復方氨氯地平纈沙坦固體制劑及其制備方法

無效

• 申請號: 201010001079.1
• 申請日: 2010-01-21
• 公開（公告）號: CN101744813A
• 公開（公告）日: 2010-06-23
• 發明（設計）人: 范文源;孫田江;張玉斌;羅永惠;王延松;魏春燕;陸宏國
• 申請（專利權）人: 揚子江藥業集團有限公司
• 主分類號: A61K31/4422
• 分類號: A61K31/4422;A61K31/41;A61K9/32;A61K9/48;A61J3/10;A61J3/07;A61P9/12
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體地說，涉及復方氨氯地平纈沙坦固體制劑及其制備方法。

背景技術

心腦血管疾病是繼腫瘤后的第二大危害人類健康的″殺手″，高血壓是常見的心血管疾病，并且能誘發或加重其它相關疾病。目前大約有2/3的高血壓患者都需要服用兩種或多種降壓藥物來控制血壓，復方氨氯地平纈沙坦固體制劑在提供兩種強效降壓藥物的同時，還能顯著減少不良反應，并且服用方便，提高病人的順應性。

氨氯地平是一種抗高血壓藥物，屬于二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)。常用的氨氯地平苯磺酸鹽英文名稱為Amlodipine?Besylate，化學名為3-乙基-5-甲基-2-(2-氨基乙氧甲基)-4-(2-氯苯基)-1，4二氫-6-甲基-3，5吡啶二羧酸二酯苯磺酸鹽；分子式C₂₀H₂₅ClN₂O₅·C₆H₆O₃S；分子量：567.06；為白色或類白色結晶或結晶性粉末，無臭，味苦；在甲醇中易溶，在水中極微溶解，在0.1mol/L鹽酸溶液中微溶；UV239nm；化學結構式如下：

纈沙坦是一種抗高血壓藥物，屬于特異性的血管緊張素(AT)II受體拮抗劑，英文名稱為Valsartan，化學名為(S)-N-戊酰基-N-{[2/-(1H-四氮唑-5-基)[1，1/-聯二苯]-4-基]甲基}-纈氨酸；分子式C₂₄H₂₉N₅O₃；分子量：435.53；為白色粉末，無臭，無味；在甲醇中易溶，在氯仿中溶解，在水中幾乎不溶；UV250nm；化學結構式如下：

纈沙坦和氨氯地平是兩種作用機制不同的抗高血壓藥物。氨氯地平是二氫吡啶類鈣拮抗劑(鈣離子拮抗劑或慢通道阻滯劑)，主要通過直接作用于血管平滑肌，擴張外周動脈，降低外周血管阻力，從而降低血壓。纈沙坦是一種口服有效的特異性的特異性的血管緊張素(AT)受體拮抗劑，它選擇性的作用于AT1受體亞型，拮抗血管緊張素II來起到降血壓的作用。兩者合用，能促進單用氨氯地平或纈沙坦治療無效的患者達到顯著性的療效，還能有效治療或預防(急性和慢性)充血性心衰、左心室功能障礙和肥大性心肌病、糖尿病心肌病、室上和心室心率失常、心房纖維性顫動或心房撲動；治療動脈粥樣硬化、心絞痛和腎功能不全(糖尿病性或非糖尿病性)；改善內皮功能障礙等。經5000多名高血壓患者臨床試驗，兩者合用降壓效果良好，不良反應輕微短暫，水腫發生率極低。

包含纈沙坦和氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的固體制劑，最主要的是膠囊和片劑。

現有的包含纈沙坦氨氯地平或其藥學上可接受的鹽的固體制劑，其制備方法都采用干法造粒后，和相應潤滑劑或助流劑混合均勻后壓制成片或灌裝膠囊。如專利CN101237859A(公開日2008年8月6日)公開了一種制備纈沙坦和氨氯地平組合的單層或雙層固體制劑的制備方法。將纈沙坦、氨氯地平和微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂等混合均勻后，通過滾筒擠壓，后過篩制得顆粒，再外加物料，混合后壓制單層片；或將纈沙坦和氨氯地平分別與微晶纖維素、交聯聚維酮、膠體二氧化硅、硬脂酸鎂等混合均勻后，通過滾筒擠壓，后過篩制得顆粒，以雙層壓片機壓制成雙層片。專利CN101485657A(公開日2009年7月22日)公開了一種纈沙坦復方制劑及其制備方法。將纈沙坦或其藥學上可接受的鹽、氨氯地平或其藥學上可接受的鹽和微晶纖維素、羧甲基淀粉鈉等混合均勻后，通過輥壓法制備顆粒，壓制片劑或灌裝成膠囊。

纈沙坦和氨氯地平均為強疏水性藥物，因此制備中一般都不用潤濕劑或黏合劑；又因為兩種藥物的粉末流動性和可壓性均差，不能采用粉末直接壓片的方法，所以現有的制備方法都采用干法制粒后壓片。然而干法制粒存在耗能高、適應面小、對設備要求高或需對車間改造、有一定粉塵污染的缺點。

制劑中纈沙坦和氨氯地平劑量懸殊，又都幾乎不溶于水，大劑量纈沙坦的存在影響了氨氯地平的溶出。

發明內容

為了克服現有技術的不足，本發明提供了一種復方氨氯地平纈沙坦固體制劑，從而使小劑量的苯磺酸氨氯地在30min內達到80％以上的溶出，而且，制備方法操作簡單，有著極好的工業生產價值。

本發明的目的在于提供一種復方氨氯地平纈沙坦固體制劑。