[發明專利]以氨基酸為穩定劑的聚合物膠束載藥系統

有效

• 申請號: 201010001047.1
• 申請日: 2010-01-19
• 公開（公告）號: CN101773465A
• 公開（公告）日: 2010-07-14
• 發明（設計）人: 吳建梅
• 申請（專利權）人: 南京泛太化工醫藥研究所
• 主分類號: A61K9/00
• 分類號: A61K9/00;A61K47/32;A61K47/34;A61P3/10;A61P9/00;A61P29/00;A61P31/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京華科聯合專利事務所 11130
• 代理人: 王為

技術領域：

本發明涉及以氨基酸為穩定劑的聚合物膠束載藥系統及其制備。

背景技術：

聚合物膠束是近年來發展起來的針對難溶性藥物的載藥系統，是有兩親性嵌段聚合物組 成，臨界膠束濃度(CMC)低(＜100□g/ml)，具有核-殼狀結構，其中核為疏水性部分， 殼為親水性部分。聚合物膠束可以將難溶性藥物包裹于核部分達到對難溶性藥物的增 溶。載藥聚合物膠束往往選擇生物降解性兩親高分子為材料，這類兩親性聚合物可以是 二嵌段物A-B型或三嵌段物A-B-A、B-A-B型，其結構見見參考文獻Torchilin，V.P.， Structure?and?design?of?polymeric?surfactant-based?drug?delivery?systems.J Control?Release，2001.73(2-3)：p.137-72.嵌段共聚物具有臨界膠束濃度(CMC)較低、 載藥量較高的特點，其中親水部分(殼)往往是聚乙二醇、聚維酮等，親脂部分往往是 聚酯，如氧丙烯、乳酸、L-賴氨酸、天冬氨酸、β-苯甲酞-L-天冬氨酸酯、γ-芐基-L- 谷氨酸酯、己內酮、精胺的聚合物。

許多藥物為疏水性藥物，其成藥性需要增加其溶解度得以解決。以表面活性劑膠束增溶 而增加藥物溶解度的辦法為常見的手段，在抗癌藥物的制劑中常見，如聚山梨酯80用 于多西他賽和聚氧乙烯蓖麻油用于紫杉醇等。然而，該類增溶辦法存在諸多不足，包括 (1)高過敏發生率，大多數表面活性劑具有一定的過敏性，聚山梨酯80中的油酸和聚 氧乙烯蓖麻油中的蓖麻油均具有一定的過敏性，患者在使用含表面活性劑的制劑前往往 需要進行脫敏處理，例如現在紫杉醇和多西他賽的市售制劑；(2)藥物在腫瘤特異分布 程度低，因而，對正常組織的毒性較大，最大耐受量(MTD)較低，導致化療時不能在 腫瘤部位分布足夠的藥物，使腫瘤耐藥；(3)市售制劑不穩定，在復配注射液時，操作 復雜，易產生沉淀。

與常用的表面活性劑增溶劑、助溶劑(如環糊精類)和潛溶劑相比，由于聚合物膠束載 藥系統選擇生物降解性材料為材料，其安全性較高，無明顯過敏性、溶血性和刺激性。 更重要的是，聚合物膠束具有較大的高通透性和高滯留性(enhanced?permeation?and retention，EPR)，可以實現對腫瘤組織和炎癥組織的被動靶向，即(1)聚合物膠束中 親水的殼部分具有較高的親水性，特別是當親水部分為高比例的聚乙二醇時(例如我們 申請的專利CN03105348，CN200610145383中的聚合物PEG均超過10％，一般為40％)， 可以躲避網狀內皮系統RES和單核巨嗤細胞系統MPS的清除，賦予聚合物膠束的長循環 性能；(2)聚合物膠束具有粒徑小的特點，我們申請的專利CN03105348，CN200610145383 中的聚合物膠束粒徑約20nm，低粒徑(一般小于100nm)可以增強聚合物膠束對血管滲 透供應癌癥的脈管系統并導致物質更容易滯留腫瘤，即EPR效應較強。聚合物膠束的安 全性和腫瘤被動靶向性，使其成為一種新型靶向給藥系統，對抗腫瘤藥和治療炎癥等具 有較大的前景。目前，注射用紫杉醇聚合物膠束已經進入臨床研究，在韓國已經上市。 載藥聚合物膠束的制備方法一般有物理包埋法、化學結合法、靜電作用法、凝膠-復溶 法、乳化-溶劑蒸發法，聚合物膠束分散于水溶液后經冷凍干燥得到聚合物膠束凍干品， 也可以通過一定的吸收劑吸收、固化后使用。聚合物膠束通常用于注射給藥，應進行過 濾滅菌或熱壓滅菌，以保證制劑的無菌符合要求。