[發明專利]新型S-DABO類HIV-1逆轉錄酶抑制劑的制備及其用途

無效

• 申請號: 201010000982.6
• 申請日: 2010-01-22
• 公開（公告）號: CN102134223A
• 公開（公告）日: 2011-07-27
• 發明（設計）人: 劉暢;劉俊義
• 申請（專利權）人: 首都醫科大學
• 主分類號: C07D239/56
• 分類號: C07D239/56;A61K31/513;A61P31/18
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技術領域

本申請涉及以非核苷類HIV-1(人類免疫缺陷病毒-1)逆轉錄酶抑制劑3，4-二氫-2-烷氧基-6-芐基尿嘧啶類(DABO)為先導物，參照與該類化合物作用的HIV-1逆轉錄酶(HIV-1RT)底物構象，設計、合成了一系列新型的S-DABO類化合物，并進行了生物活性測試。為進一步提高該類化合物的活性及選擇性，降低化合物毒性及耐藥性，本發明人以C6位為亞甲基-1-萘基硫尿嘧啶衍生物為基礎，在嘧啶環C2，C5位上進行結構改造，連接上具有不同立體和電性效應的基團，得到了一系列新型的S-DABO類化合物，經活性測試顯示出很好的HIV-1逆轉錄酶抑制活性。本發明屬于醫藥技術領域。

背景技術

艾滋病又稱獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)，是由于感染人類免疫缺陷病毒(HIV)所導致的以CD4+T淋巴細胞減少為特征的免疫衰竭，患者常于感染后10-15年因并發各種機會性感染或惡性腫瘤而死亡。到目前為止，還沒有能治愈艾滋病的藥物，而且國內臨床上所用的抗艾滋病藥物幾乎全部是進口藥，價格十分昂貴。因此，研發具有自主產權的高效低毒的價格便宜的抗HIV藥物是擺在我國政府和科學家面前的一個十分迫切和重要的課題。

在HIV的復制循環中，逆轉錄酶(RT)在完成RNA指導的DNA合成、RNA水解反應和DNA指導的DNA合成過程中起著十分重要的作用，且為病毒所特有。因此，HIV逆轉錄酶是抗艾滋病藥物發展中的一個重要生物靶點。目前臨床上所用藥物中，主要為核苷類逆轉錄酶抑制劑(NRTIs)和非核苷類逆轉錄酶抑制劑兩類。核苷類逆轉錄酶抑制劑是合成DNA的天然底物的衍生物，通過阻斷病毒RNA的逆轉錄，即阻止病毒雙鏈DNA形成，病毒失去復制的模板而起作用。它們作用于逆轉錄酶與天然底物核苷結合的活性部位，但這些核苷類藥物也抑制宿主細胞DNA的多聚酶活性，因此具有依賴劑量的特異毒性。非核苷類逆轉錄酶抑制劑(NNRTIs)是一組與核苷無關、化學結構完全不同的特異性抑制HIV-1逆轉錄酶的化合物，一般對HIV-2無活性。這組化合物的共同特點是：可高度抑制HIV-1，但并不抑制HIV-2和其他逆轉錄病毒；不是HIV-1逆轉錄酶底物競爭抑制劑，而是通過與酶活性點附近的p66疏水區結合，并取代聚合酶結合位點的具有催化作用的天門冬氨酸殘基，而達到抑制HIV-1復制的作用；不抑制其他的DNA聚合酶，故毒性很小，有很高的抗病毒選擇指數，不足之處在于體內外使用迅速產生耐藥毒株。這類藥物多半與核苷類藥物聯合應用。屬于NNRTIs的抗人免疫缺陷綜合征藥物目前有3個，即奈韋拉平(Neviapine)、地拉韋啶(Delavirdine)及依非韋倫(Efavirenz)，其抑制HIV-1的作用很強，但對HIV-2和猴艾滋病毒(SIV)均無抑制活性。這類藥物易產生耐藥性，只需一個核苷酸變異，即產生耐藥，且與其他NNRTIs產生交叉耐藥性。由于抑制HIV-1作用強，依非韋倫被選為一線藥物，與其他NRTIs聯合用藥。

非核苷類逆轉錄酶抑制劑具有結構多樣、高效、低毒以及與其他藥物的協同作用等特性，加之酶的結構清楚，藥物作用位點明確，因而一直是尋找新的抗艾滋病毒藥物的重要方向之一。3，4-二氫-2-烷氧基-6-芐基-4-羰基嘧啶(DABO)類化合物作為NNRTIs的典型代表之一，自1992年發現以來就成為抗HIV-1RT的研究熱點，近年來合成了一系列新的衍生物，并顯示出較強的抗病毒活性，同時生物活性結果顯示，這類化合物對HIV-2也具有一定的抑制作用。

發明內容

發明人以非核苷類逆轉錄酶抑制劑DABO類化合物為先導化合物，結合本實驗課題組已取得研究成果，按照藥物合理設計中先導化合物優化的方法，將其各自的結構和活性關系聯系起來，根據生物電子等排原理等設計了一類新型S-DABO化合物，根據所設計化合物的結構，完成了該類化合物方便的制備、分離、純化及活性測定方法。