[發明專利]用于治療多發性硬化的組合物

無效

• 申請號: 200980162867.4
• 申請日: 2009-10-12
• 公開（公告）號: CN102781465A
• 公開（公告）日: 2012-11-14
• 發明（設計）人: A·A·別洛古羅夫;N·A·波諾馬連科;A·G·哈比博夫
• 申請（專利權）人: 生命生物實驗室有限公司
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;C07K14/47
• 代理公司: 北京邦信陽專利商標代理有限公司 11012
• 代理人: 黃澤雄;尹吉偉

技術領域

本發明涉及寡肽和融合蛋白及其在多發性硬化的進展過程中參與MBP的結合和催化性降解的表位特異性抗MBP自身抗體(ESAMBPCAA)的失活中的用途。本發明也涉及包含所述寡肽、所述寡肽的組合物和由上述寡肽組成的融合蛋白的藥物組合物及其用于治療多發性硬化的用途。

背景技術

多發性硬化(下文縮寫為MS)是具有多項病理生理學和臨床表現和非常復雜病因學的人中樞神經系統的炎性脫髓鞘疾病(Hafler等，2004.J.Clin.Invest.113：788-794；Kornek等，2003.Brain?Res.Bull.61：321-326.)。人類中所述疾病的進展導致髓鞘破壞從而最終影響神經傳導電脈沖的能力(Schwartz，R.S.，1993，在Fundamental?Immunology，ed.Paul，W.E.(Raven，紐約)中，第1033-1097頁)。

設想了病毒擬態假說以解釋這個病理學的起始(Merkler等，2006.J.Clin.Invest?116：1254-1263.)。然而，目前還沒有明確確定所述疾病的真正發生機理(Hohlfeld等，2004.Proc.Natl.Acad.Sci.USA?101(Suppl.2)：14599-14606)。

已經證實MS患者中一些增殖T細胞針對MBP(Allegretto等，Science，247，718-721，1990)并且人T細胞可以識別MBP分子上的多個表位(Richert等，J.Neuroimmun?23，55-66，1989)。MBP也顯示出能夠活化一些T細胞而沒有抗原提呈細胞參與(Altman等，Eur.J.Immun.17，1635-1640，1987)。

盡管免疫T細胞參與人和所述疾病的實驗動物模型中MS的發展和進展的證據被強烈和普遍接受，但是特異B細胞反應對髓鞘破壞的貢獻的研究還較少(Klawiter等，2007.Curr.Neurol.Neurosci.Rep.7：231-238.；Nikbin等，2007.Int?Rev.Neurobiol.79：13-42.)。

充分的數據表明大部分MS病例表征為血液中存在針對MBP成分的自身抗體(Reindl等，1999，Brain，122，2047-2056；Genain等，1999，Nat.Med.5，170-175)。而且，高分辨率顯微分析在人MS和絨猴MS樣疾病中的脫髓鞘斑區域檢測到髓鞘特異性自身抗體，表明其對脫髓鞘破壞的直接貢獻(Genain等，1999，Nat.Med.5，170-175)。雖然在MS發病機理中自身抗體的作用的機制還是未知的，但是MBP和髓鞘少突細胞糖蛋白(MOG)抗體被提議為用于MS臨床預后的生物標記物(Berger等，2003，N.Engl.J.Med.349，139-145.10)。在作為MS動物模型的誘導的實驗性過敏性腦脊髓炎的小鼠中發現類似的免疫球蛋白(Fritz等，1983，J.Immunol.130，191-194.)。在MS活性形式的患者的腦脊液(CSF)中觀察到MBP自身抗體滴度增加(Warren等，Ann?Neurol?209：20-25，1986)。臨床上，MS表征為疾病活動階段如急性復發或慢性進展，以及臨床緩解階段。活動期MS與鞘內出現MBP自身抗體的增加水平相關(Warren等，Ann?Neurol?209：20-25，1986；Catz等，Can?J?Neurol?Sci?13：21-24，1986)。這些抗體在急性復發期間主要以游離(F)形式出現，而在疾病潛伏進展時主要以結合(B)形式出現(Warren等，Ann?Neurol?209：20-25，1986)。使用選擇性針對和去除CD20+B淋巴細胞的利妥昔單抗治療復發緩解型多發性硬化(RRMS)患者在一定程度上是安全和有效的(Stüve，O.等，Long-term?B-lymphocyte?depletion?with?rituximab?in?patients?with?relapsing-remitting?multiple?sclerosis.，Arch?Neurol.2009年2月；66(2)：259-61)。

根據現有科學背景，近十年期間已經發展了使用完全MBP分子和MBP蛋白及其片段的多個肽代表片段和同系物的免疫調節治療MS的方法。眾所周知，人MBP由170個氨基酸組成。在科學和專利文獻中，根據MBP片段的第一個氨基酸殘基和從C末端數的最后一個氨基酸殘基在全長MBP序列(SEQ?ID?NO：1)中的位置對MBP片段標記。