[發(fā)明專利]碘克沙醇的制備和純化

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 200980162617.0
• 申請日: 2009-11-26
• 公開（公告）號: CN102725249A
• 公開（公告）日: 2012-10-10
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 胡志奇;張火英
• 申請（專利權(quán)）人: 好利安中國控股有限公司
• 主分類號: C07B63/00
• 分類號: C07B63/00;C07C231/24;C07C237/46;B01D15/08
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責任公司 11240
• 代理人: 李丙林;張英

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于化學(xué)藥物領(lǐng)域，并涉及碘克沙醇（1,3-雙(乙酰氨基)-N,N’-雙[3,5-雙(2,3-二羥丙基氨基羰基)-2,4,6-三碘-苯基]-2-羥丙烷）的制備和純化方法。

背景技術(shù)

碘克沙醇，商標名由Nycomed開發(fā)作為一種非離子型X射線造影劑。碘克沙醇于1993年引入，并大量生產(chǎn)。

這種非離子型X射線造影劑的生產(chǎn)包括化學(xué)制造（初級生產(chǎn)（第一級生產(chǎn)，primary?production））和藥物制劑制造（次級生產(chǎn)（第二級生產(chǎn)，secondary?production））；碘克沙醇的初級生產(chǎn)包括多步驟化學(xué)合成并通過純化工藝完成。

用于注射的碘克沙醇以非常高的劑量直接注入人體血管中，這意味著在次級生產(chǎn)中作為原料使用的碘克沙醇需要具有非常高的質(zhì)量。因此，碘克沙醇的純度應(yīng)適宜地甚至高于美國藥典（USP）的標準。盡管如此，商業(yè)醫(yī)藥產(chǎn)品的初級生產(chǎn)的效率和經(jīng)濟同樣重要。因此，碘克沙醇化學(xué)合成和純化工藝的改進非常重要。

碘克沙醇的化學(xué)合成和純化工藝可以相互獨立以及相互關(guān)聯(lián)。

文獻中列舉了近年來多種制備碘克沙醇的方法。這些包括多步驟化學(xué)合成以及層析（色譜）和非層析（非色譜）純化方法。藥學(xué)可用的最終產(chǎn)品的成本很大程度上取決于這些工藝，因此從經(jīng)濟效益和環(huán)保的角度看，使這些工藝最優(yōu)化是重要的。

A.碘克沙醇的合成

所有已知用于制備碘克沙醇的主要化學(xué)合成工藝都從5-硝基間苯二甲酸（5-硝基異酞酸）開始。所報道的第一種方法在EP?0108638中進行了描述，其中最終中間體5-乙酰氨基-N,N’-雙(2,3-二羥基丙基)-2,4,6-三碘-異酞酰胺（以下稱為化合物A）與試劑如環(huán)氧氯丙烷（表氯醇）或1,3-二氯-2-羥基丙烷反應(yīng)生成碘克沙醇（以下將這種反應(yīng)稱為二聚化）。見方案1。

方案1

這個工藝總收率相對較低，并且最終產(chǎn)品碘克沙醇的純化工藝非常昂貴且費時。EP?0108638中描述的純化工藝包括利用制備液體層析法（制備性液體色譜法）進行純化。同時，利用描述的方法制備的產(chǎn)品的低純度也提高了其純化的難度。制備液體層析法（制備性液體色譜法）的利用使得難以在工業(yè)過程中經(jīng)濟有效地生產(chǎn)產(chǎn)品。大量生產(chǎn)變得困難。

曾嘗試尋找高效并且經(jīng)濟的方法制備碘克沙醇。Priebe發(fā)表的文章(Acta?Radioi.36(1995),Suppi?399,21-31)試圖提高化學(xué)合成的收率。該文描述了一種可替代路徑以避免方案1中所示二聚化中的難題。然而，該路徑從5-硝基間苯二甲酸開始涉及8個反應(yīng)步驟，一個步驟包括用具有強腐蝕性的亞硫酰氯的氯化。此外，在合成路線之初引入碘原子，這是不利的，因為碘是工藝中最昂貴的試劑，從而限制了減少成本的機會。這條路徑的收率和最終純化方法尚未見報道。

制備碘克沙醇的第三個合成路線制備5-氨基-2,4,6-三碘-異酞酸（WO96/37458），然后將其轉(zhuǎn)化為其酸二氯化物（acid?dichloride）（WO96/37459），然后轉(zhuǎn)化為化合物A（US?5705692），最后根據(jù)方案1的工藝進行二聚化。這兩種工藝之間的區(qū)別在于它們使用不同路線合成化合物A。因此這種方法伴隨不期望的酸氯化步驟具有第一種合成工藝相同的缺陷。

制備碘克沙醇的第四種方法已在KR?0050006367A和KR050024944A中報道。化合物A首先與羥基保護試劑（hydroxyl-protection?reagent）反應(yīng)，然后二聚化，最后進行去保護步驟以制備碘克沙醇。這多出了兩個反應(yīng)步驟，但未報道收率增加，盡管觀察到O-烷基化減少。

B.碘克沙醇的純化工藝

a).層析法（色譜法）純化方法

EP?108638描述了利用制備液體層析法（制備性液體色譜法）進行純化。使用適用于含非離子化合物的溶液的RP-HPLC脫色，分離和純化造影劑，其為水溶性的和非離子的，在Mallinckrodt公司的EP?0470247B1中描述。Bracco?S.p.A的EP?0902686B1描述了一種用于造影劑的精制純化方法，包括層析法和納米過濾技術(shù)的聯(lián)合應(yīng)用。層析法和納米過濾用于粗溶液以進行分離，然后離子交換樹脂進行脫色。

利用制備層析法，通過任何上述方法，可將碘克沙醇純化至藥用可接受的純度。這些方法的最大缺陷是可能增加工藝成本并且不能滿足大規(guī)模制造的需求。

b).非層析法純化方法