[發明專利]多激酶抑制劑在治療血管滲透性過高中的用途

無效

• 申請號: 200980159633.4
• 申請日: 2009-04-15
• 公開（公告）號: CN102448459A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: 亞歷山德羅·馬西莫·詹尼;卡爾梅洛·卡洛-斯特拉
• 申請（專利權）人: 意大利癌癥研究國立研究所基金會
• 主分類號: A61K31/4412
• 分類號: A61K31/4412;A61K31/502;A61K39/395;A61P9/00;A61P7/10
• 代理公司: 北京金信立方知識產權代理有限公司 11225
• 代理人: 黃威;王智

技術領域

本發明涉及多激酶抑制劑的用途，特別涉及索拉非尼(sorafenib)在治療涉及血管滲透性過高的各種病理狀況中的用途。

具體地，本發明涉及多激酶抑制劑的用途，特別涉及索拉非尼在治療淋巴水腫、腦水腫、燒傷、視網膜水腫、膿毒病、心血管疾病(例如，心臟衰竭)、繼發性門脈高壓腹水中的用途。

背景技術

血管滲透性過高

數種不同和潛在嚴重的病理狀況嚴重地涉及血管滲透性的增加。這種病例狀況的非窮盡性列舉可以包括：

●在淋巴結上外科切除、和/或放射治療后的淋巴水腫；

●腦水腫(腫瘤的，血管的)；

●燒傷；

●視網膜水腫；

●膿毒病；

●心血管疾病(例如，心臟衰竭)；

●繼發性門脈高壓腹水。

這些病理狀況目前通過不同治療選擇的方式進行治療。作為實例，在外科淋巴結切除術和/或放射治療后獲得的淋巴水腫在實體瘤的患者中是常見和臨床相關事件。在區域淋巴結切除后，20至25％的乳腺癌患者和40至50％的黑素瘤患者形成淋巴水腫，由此，淋巴水腫的事件在接受手術后的局部區域的放射治療的患者中顯著地增加。

目前，沒有淋巴水腫的有效的治療選擇，通過可用的治療是有限的功效，且包括與淋巴引流相關的彈性壓縮外衣。

腦水腫，不論是其腫瘤或血管源，目前通過例如滲透療法、利尿劑和皮質甾類進行治療。

而且，燒傷的治療通過水合作用、抗生素、止痛藥和皮膚移植的方法進行。

然而，視網膜水腫通過皮質甾類治療。

同樣地，膿毒病通過抗生素、重組的人活化蛋白C和皮質甾類的方法進行治療。

而且，心臟衰竭涉及一系列不同療法，諸如ACE抑制劑、β-阻斷劑、醛固酮拮抗劑、利尿劑、血管緊縮素II受體拮抗劑治療、正性肌力藥和在壞死性水腫(infartual?edema)情況下的皮質甾類。

依照其順序，與門靜脈高壓相關的腹水目前通過限鹽、利尿劑和穿刺術進行治療。

如上述，這些病理狀況涉及血管滲透性的增加，其由促進血管形成的血管內皮生長因子受體(VEGFR1)-1、VEGFR-2、VEGFR-3和血小板衍生生長因子受體PDGFR(Bates?DO，Harper?SJ.Regulation?of?vascular?permeability?by?vascular?endothelial?growth?factors.Vascul?Pharmacol.2002；39：225-237)的激活引起。

多激酶抑制劑

索拉非尼(Nexavar，BAY43-9006)是具有抗增殖和抗血管生成性能的口服多激酶抑制劑，且用于治療癌癥(Wilhelm?S，Carter?C，Lynch?M等人，Discovery?and?development?of?sorafenib：a?multikinase?inhibitor?for?treating?cancer.Nat?Rev?Drug?Discov.2006；5：835-844)。

已知索拉非尼通過抑制造血系統惡性腫瘤和實體瘤的數個細胞系中的RAF/MEK/ERK通路來阻斷腫瘤細胞增殖。另外，索拉非尼抑制酪氨酸激酶c-kit、Flt3、RET受體以及抗凋亡蛋白Mcl-1受體、Bcl-2家族的膜受體(Meng?XW，Lee?SH，Dai?H等人，Mcl-1?as?a?buffer?for?proapoptotic?Bcl-2?family?members?during?TRAIL-induced?apoptosis：a?mechanistic?basis?for?sorafenib(Bay?43-9006)-induced?TRAIL?sensitization.J?Biol?Chem.2007；282：29831-29846，and?Rahmani?M，Davis?EM，Bauer?C，Dent?P，Grant?S.Apoptosis?induced?by?the?kinase?inhibitor?BAY?43-9006?in?human?leukemia?cells?involves?down-regulation?of?Mcl-1through?inhibition?of?translation.J?Biol?Chem.2005；280：35217-35227)。