[發明專利]免疫原性組合物及其用途

有效

• 申請號: 200980159611.8
• 申請日: 2009-04-16
• 公開（公告）號: CN102448485A
• 公開（公告）日: 2012-05-09
• 發明（設計）人: D·C·杰克遜;W·曾;B·Y·L·蔡
• 申請（專利權）人: 墨爾本大學
• 主分類號: A61K39/00
• 分類號: A61K39/00;A61K31/13;A61K31/23;A61K38/03;A61K38/38;A61P37/04
• 代理公司: 北京戈程知識產權代理有限公司 11314
• 代理人: 程偉

技術領域

本發明涉及免疫原性組合物，其中抗原通過靜電相互作用與樹突細胞配體聯系。本發明進一步涉及所述組合物用于誘導受試者免疫應答的用途。

背景技術

人們對于可用于提高人類和其它動物免疫應答特別是預防疾病的組合物的開發有著日益增長的興趣。在產生免疫應答的過程中，抗原與樹突細胞相遇是必要的。樹突細胞是免疫細胞并且構成哺乳動物免疫系統的一部分。其主要功能是處理抗原材料并將其呈遞在免疫系統其它細胞的表面上，因此其作為抗原呈遞細胞發揮功能。

之前已經認真思考過抗原對于樹突細胞的靶向性并已證明樹突細胞上的Toll樣受體(Toll-like?receptor)會對包括脂質的脂肽引起強烈的免疫應答(WO?2004/014956?&?WO?2004/014957，將其公開并入本文以作參考)。

對于能夠誘導有效的抗體應答的任何肽，其必須包含特殊的氨基酸序列(被稱為可被免疫系統識別的表位)。特別地，對于抗體應答，表位需要被B淋巴細胞表面存在的特異性免疫球蛋白(Ig)受體識別。正是所述細胞最終分化為能夠產生對于所述表位的抗體特異性的漿細胞。除了所述B細胞表位，免疫原還必須包含表位，所述表位通過抗原呈遞細胞(APC)向輔助T淋巴細胞上存在的特異性受體呈遞，對于提供信號必不可少的所述細胞需要所述B細胞以分化為抗體產生細胞。

在病毒感染的情況下以及在癌癥的許多情況下，抗體包含在恢復中有限的益處以及對于能夠殺死所述病毒感染細胞或癌癥細胞的細胞毒性T細胞(CTL)產生應答的所述免疫系統。如同輔助T細胞，CTL首先通過與APC(攜帶其呈遞于所述表面上的特異性肽表位)的相互作用被激活，此時與MHC?I級分子而不是II分子聯系。一旦激活所述CTL就可以吸引攜帶相同肽/I級復合體的靶細胞并導致其溶解。愈發明顯的是，輔助T細胞在所述過程中發揮作用；在所述APC能夠激活所述CTL之前，其必須首先接收來自所述輔助T細胞的信號以上調必需的共刺激分子的表達。

輔助T細胞表位通過存在于APC表面上的分子結合，所述APC通過所述主要組織相容性復合體(MHC)的II級基因編碼。然后，所述II級分子復合體和肽表位通過T輔助淋巴細胞表面上的特異性T細胞受體(TCR)識別。通過這種方法，在MHC分子前體下的以抗原表位呈遞的T細胞可以被激活并提供對于B淋巴細胞分化所必需的信號。

然后一般而言，免疫原必須包含能夠被輔助T細胞識別的表位，除非所述表位會被B細胞或細胞毒性T細胞識別。顯然所述類型的表位可能完全不同。對于B細胞表位，由于B細胞受體直接結合于天然免疫原，因此構象是重要的。相反地，被T細胞識別的表位不依賴于表位的構象完整性，并且由大約九個氨基酸的短序列構成CTL以及由稍微較長的序列(對于長度的限制較少)構成輔助T細胞。對于所述表位的唯一要求是其能夠分別被安置在所述I級或II級分子的結合裂縫中，并且所述復合物然后能夠吸引所述T細胞受體。II級分子的結合位點是兩端開放的，其允許肽鏈長度的極大變化(Brown，J.H.，T.S.Jardetzky，J.C.Gorga，L.J.Stern，R.G.Urban，J.L.Strominger和D.C.Wiley.1993.Three-dimensional?structure?of?the?human?class?II?histocompatibility?antigen?HLA-DR1.Nature?364：33)盡管已經報道了短如8個氨基酸殘基的表位(Fahrer，A.M.，Geysen，H.M.，White，D.O.，Jackson，D.C.和Brown，L.E.Analysis?of?the?requirements?for?class?II-restricted?T-cell?recognition?of?a?single?determinant?reveals?considerable?diversity?in?the?T-cell?response?and?degeneracy?of?peptide?binding?to?I-ED?J.Immunol.1995.155：2849-2857)。

發明內容

本發明人已經開發了包含抗原和樹突細胞靶向組分的免疫原性組合物，其中所述抗原與所述樹突細胞靶向組分靜電聯系。

第一方面，本發明提供包含抗原和樹突細胞靶向組分的免疫原性組合物，其中所述抗原包含帶負電區域，并且其中所述樹突細胞靶向組分包含共價結合于樹突細胞配體的帶正電基團，并且其中所述抗原的帶負電區域與所述樹突細胞靶向組分靜電聯系。