[發明專利]多糖類衍生物的水凝膠

無效

• 申請號: 200980158812.6
• 申請日: 2009-09-18
• 公開（公告）號: CN102405049A
• 公開（公告）日: 2012-04-04
• 發明（設計）人: 遠藤信幸;伊東雅彌;兼子博章;平田仁;山本美知郎
• 申請（專利權）人: 帝人株式會社;國立大學法人名古屋大學
• 主分類號: A61K31/715
• 分類號: A61K31/715;A61K31/717;A61L31/00;A61P25/00;A61P25/02;A61P41/00;C08B15/05
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 熊玉蘭;高旭軼

技術領域

本發明涉及包含多糖類衍生物的可注入的神經功能障礙修復劑。

背景技術

由于事故或身體的過度使用等導致神經受到損傷和/或變性，其功能降低。特別地，作為伴隨與末梢神經相關的神經功能障礙的疾病，可以列舉神經損傷、腕管綜合征、肘管綜合征等。為了使這種功能降低的神經再次恢復其功能，需要長的時間，患者的負擔大。

目前報道了對于腕管綜合征、肘管綜合征等的卡陷性神經障礙實施神經剝離術等減壓術并且是有效的，但是擔心存在手術后神經周圍組織瘢痕形成或神經纖維束內纖維化等問題。例如，盡管在腕管切開松解減壓術中有3%的失敗率，但認為術后的神經內外的粘連或纖維化是癥狀再發的主要原因，如果術后的粘連少，則神經功能障礙修復的效果更高。

另一方面，對于這種問題推薦了生物體吸收性的防粘連材料，其作為ADCON（グリアテック社）在美國被批準，且在臨床上使用。但是，該防粘連材料存在由手術部位的治愈延遲導致的副作用的擔心。即，即使可以防止手術后的粘連，也存在由于治愈延遲等而妨礙了減壓術后的神經功能障礙的修復的擔心。

迄今為止，為了恢復降低的神經功能，提出了使用作為生物適應性材料的多糖類的多種提案。例如，公開了以結合了脂質的糖胺聚糖或其鹽為有效成分的神經疾病治療材料（日本特開平9-30979號公報）。但是，盡管該神經疾病治療材料可以制成任意的劑型，但對于具有與體內的滯留性有關的適當粘度的凝膠沒有記載，另外，對于手術后的粘連，沒有記載也沒有暗示。

另外，公開了包含交聯性多糖類的神經再生用材料，所述交聯性多糖類是將具有羧基的多糖類和/或其鹽用包含胺系化合物的交聯性試劑進行共價交聯而成（日本特開2000-198738號公報）。但是，對于由殘留的交聯性試劑導致的炎癥反應等的其安全性留有擔心。另外，化學交聯凝膠有時產生由不均一性導致的特性變化，在其穩定性方面有改善的余地。而且，對于手術后的粘連，沒有記載也沒有暗示。

進一步地，報道了使用兔坐骨神經粘連模型，透明質酸抑制了手術后的末梢神經粘連，同時抑制了末梢神經的潛伏期延遲（The?British?Association?of?Plastic?Surgeons?56，pp342-347，2003）。但是，該透明質酸如果不從手術開始時涂布就沒有效果，在實際使用時妨礙了手術，其操作性方面有改善的余地。

另一方面，對于使用纖維素作為多糖類的凝膠材料，在國際公開WO2007/015579號說明書中公開了溶解在水中時形成凝膠的、用磷脂酰乙醇胺修飾羧甲基纖維素得到的衍生物。但是，對于神經功能障礙修復效果沒有記載也沒有暗示。

報道了作為末梢神經的手術后的防粘連材料、在歐洲已經臨床使用的作為自交聯透明質酸的HYALOGLIDE?（フィディア社）可有效地改善手的末梢神經手術后的疼痛或提內耳征（Microsurgery　27（1），pp2-7，2007）。

如上所述，為了恢復神經功能而提出了使用多糖類的各種提案，但對于使用用磷脂修飾的多糖類衍生物、具有神經功能障礙修復效果、具有合適的粘度、且手術后的粘連也少、易于操作的水凝膠沒有任何研究。特別地，表現神經傳導速度改善效果的多糖類衍生物目前是未知的。

發明內容

本發明的目的在于提供用于恢復受到了損傷或變性的神經的功能的神經功能障礙修復劑。特別地，提供能夠作為可通過注射器注入的水凝膠、并具有優異的體內滯留性的神經功能障礙修復劑。

本發明人等對于用于恢復受到了損傷或變性的神經的功能的神經功能障礙修復劑進行了努力研究。其結果發現存在多糖類衍生物的水凝膠，其具有下述特征：對于0.5重量%水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在10rad/sec（弧度/秒）的角速度下求得的復數模量為1～1000N/m²，且損耗因數為0.01～2.0。并且發現所述水凝膠對于受到了損傷的神經的功能恢復是有用的，術后的粘連也少，從而完成了本發明。

即，本發明是含有多糖類衍生物的水凝膠的神經功能障礙修復劑，所述多糖類衍生物的水凝膠為下述水凝膠，即，對于0.5重量%水溶液，利用動態粘彈性測定裝置在10rad/sec的角速度下求得的復數模量為1～1000N/m²，且損耗因數為0.01～2.0。

當使本發明使用的多糖類衍生物溶解在水中時，形成可注射的具有一定彈性模量和粘性的水凝膠。當使用所述水凝膠作為醫療用可注射凝膠時，發現作為神經功能障礙修復劑的效果、例如神經傳導速度改善效果。