[發明專利]用于治療自身免疫性疾病和炎性疾病的化合物及方法

無效

• 申請號: 200980156148.1
• 申請日: 2009-12-22
• 公開（公告）號: CN102307586A
• 公開（公告）日: 2012-01-04
• 發明（設計）人: 金斯敦·米爾斯;莎拉·希金斯
• 申請（專利權）人: 都柏林伊麗莎白女皇神學院院長;研究員及專家協會
• 主分類號: A61K38/14
• 分類號: A61K38/14;A61P37/06;A61P17/06;A61P25/00;A61P19/02
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 陶貽豐;鄭霞

技術領域

本發明涉及用于治療和預防由T-輔助細胞17(Th17)和/或T-輔助細胞1(Th1)T淋巴細胞(T細胞)介導的疾病狀況的組合物和方法。特別地，本發明涉及含有二氨基庚二酸(DAP)的胞壁肽化合物用于治療由自體反應性Th17和Th1T淋巴細胞介導的疾病狀況的用途。本發明的化合物和方法還在調節免疫反應的方法中有用處，所述調節免疫反應是通過抑制細胞因子白細胞介素17(IL-17)、干擾素γ(IFN-γ)和腫瘤壞死因子α(TNF-α)的產生，同時增強IL-27、IL-10和IL-35的表達。

背景技術

針對特定疾病的保護性免疫依賴于由先天免疫系統的抗原遞呈細胞(APC)例如樹突細胞(DC)和巨噬細胞對特異性促炎性T細胞(T淋巴細胞)群的區別誘導。負責介導針對廣泛病原體的細胞免疫的兩個這樣的T細胞群體是Th1和Th17細胞。T細胞群體Th1和最近的Th17都被顯示為自身免疫性疾病和慢性炎性疾病的介導劑(medicator)，以及因此被用作免疫抑制劑的相關細胞靶。此外，DC，作為T細胞反應的起始物，因此成為設計來對抗炎性疾病的治療法的第二細胞靶。

多發性硬化癥是中樞神經系統(CNS)的炎性自身免疫性紊亂，其特征是CNS中的T細胞、B細胞、巨噬細胞、局灶性脫髓鞘斑塊的炎性浸潤。已顯示Th1和Th17細胞介導的應答在炎性脫髓鞘的發展中發揮了重要作用。來自于MS患者的髓鞘反應性T細胞產生與Th1介導的應答一致的細胞因子，而來自于患者的MS損傷的微點陣研究顯示了增加的IL-表達。

實驗性自身免疫性腦脊髓炎(EAE)是一種炎性脫髓鞘病的動物模型，其具有多發性硬化癥(MS)的臨床和神經病理性變化。這樣說來，對于仔細分析自身免疫性炎癥應答尤其是MS的機制而言，EAE是一種相關的和有用的模型。雖然有顯示CD8⁺T細胞在EAE的誘導中的致病作用，但是長久以來，人們認為EAE主要是CD4⁺Th1介導的疾病。然而，最近發現，產生IL-17的T細胞亞群在EAE的發病機制中起到關鍵作用。盡管在文獻中仍然存在一些爭論，但很有可能是Th1和Th17細胞協同作用來誘導器官特異性自身免疫的發展。

未成熟的樹突細胞從周圍組織中的抗原(Ag)采樣，并且在抗原捕獲后，成熟并遷移到局部淋巴結(LN)，在這里它們遞呈抗原至幼稚的CD4⁺T細胞。幼稚的T細胞隨后分化并增殖成特異性CD4⁺效應T細胞群體。幼稚的T細胞的結局部分上由細胞因子環境決定，所述細胞因子環境產生于細胞因子從成熟樹突細胞產生和輸出，該樹突細胞存在于T細胞受體(TCR)被Ag-MHC復合物銜接的位點。這樣說來，DC可以展現出對響應于病原體所誘導的T細胞反應類型的控制。

先天免疫系統的細胞例如樹突細胞表達病原體識別受體(PRR)，該受體識別微生物的分子結構并且在識別這些結構以后活化促炎信號傳導途徑，該促炎信號傳導途徑依次控制多種免疫反應基因的表達。PRR可以是膜結合的，例如Toll樣受體(TLR)，或者是位于細胞質的，例如，核苷酸結合的寡聚化結構域(NOD)蛋白質。

NOD蛋白質NOD-1和NOD2在先天免疫中具有重要作用，其作為衍生自肽聚糖的微生物成分的細胞內傳感器。NOD1識別肽γ-D-谷氨酰-內消旋-二氨基庚二酸(iE-DAP)，并且主要作為革蘭氏陰性菌的傳感器起作用，而NOD2檢測存在于大多數細菌中的胞壁酰二肽(MDP)。iE-DAP是NOD1識別的最小基序。L-Ala-γ-D-Glu-mDAP(Tri-DAP)包括iE-DAP二肽和L-Ala殘基。與iE-DAP相似，Tri-DAP被NOD1特異性識別。

與其作為PRR的作用相一致，，NOD配體結合通過活化轉錄因子、核因子-κB(NF-κB)和促細胞分裂原活化的蛋白激酶(MAPK)家族成員導致促炎癥應答的開始。之前已經顯示，Tri-DAP展現出比iE-DAP高3倍的活化NF-κB的能力。

發明概述