[發明專利]用于治療上皮組織的組合物

無效

• 申請號: 200980152705.2
• 申請日: 2009-10-21
• 公開（公告）號: CN102256602A
• 公開（公告）日: 2011-11-23
• 發明（設計）人: N·A·沙皮拉;A·巴齊萊
• 申請（專利權）人: 諾沃德米克斯國際有限公司
• 主分類號: A61K9/54
• 分類號: A61K9/54;A61K31/357
• 代理公司: 中國專利代理(香港)有限公司 72001
• 代理人: 李進;林毅斌

發明領域與背景

本發明涉及用于治療上皮組織相關病癥的組合物，尤其是配制用于局部治療傷口和瘢痕的托吡酯組合物。

皮膚和其它上皮組織具有脫去舊細胞和產生新細胞以在某種程度上修復割傷、挫傷、傷口、手術切口和創傷切口的能力。然而，該修復過程也導致瘢痕形成。雖然可見瘢痕是愈合過程不可避免的結局，但是結果卻隨個體變化。一些可見瘢痕在數周或數月內從皮膚組織中斷中部分褪去且外觀改善，而其它則保留損傷痕跡達幾十年。

皮膚還可因表皮和/或真皮層變薄而萎縮。短暫性和永久性皮膚萎縮可產生于老化、先天性皮膚病、急性皮膚病、慢性皮膚病、炎癥性皮膚病、皮膚屏障疾病(skin?barrier?disease)、皮膚病瘢痕形成、創傷瘢痕形成、手術瘢痕形成、類固醇治療和條紋(Striae)。

簡單組織例如脂肪組織、結締組織和上皮再生，但是皮膚作為由2個胚層衍生的復雜器官，通過形成主要的纖維組織(即瘢痕)而愈合。如果損傷切開或破壞角質層的乳頭層，則會形成瘢痕，有時后果是毀容(Dunkins等，Plast?Reconstr?Surg.2007May；119(6)：1722-32)。

毀容性瘢痕的實例包括凹陷瘢痕、不規則扁平瘢痕、擴寬瘢痕(widened?scar)、肥厚性瘢痕和瘢痕疙瘩(keloid?scar)。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕兩者是在不間斷的皮膚表面上過度愈合的傷口。瘢痕疙瘩和肥厚性瘢痕之間的差異是瘢痕疙瘩在原有傷口大小和形狀以外繼續擴大，而肥厚性瘢痕在原有傷口范圍以內擴大。雖然兩者可為紅色并凸起，但是瘢痕瘤繼續生長，而肥厚性瘢痕易于隨時間而消退。兩者在手術切除后均可能復發；然而，瘢痕疙瘩的復發更普遍。擴寬瘢痕是在愈合過程中，通常在響應垂直于傷口邊緣的張力而分開的傷口。

有一些可以用來改善瘢痕外觀的技術，雖然所有瘢痕遲早主動改善到某種程度。一旦瘢痕成熟(通常在9-15個月內)，便很可能不再進行改變。外科手術、化學剝脫術和皮膚熱燒蝕技術如激光、RF和等離子體有時可能有助于部分縮小瘢痕。注射曲安西龍(一種抑制產生構成瘢痕組織的膠原的藥物)減輕炎癥并可有助于瘢痕消退。另外，將皮膚擴增填充劑(例如膠原、透明質酸、脂肪等)注射到萎縮性瘢痕部位也可暫時改善這類瘢痕的外觀。

還有用于在損傷/切開后立即或不久施用時改善瘢痕外觀的市售局部產品。這些產品中有兩種為Dermatix^TM(一種惰性硅酮凝膠)和加入洋蔥提取物的Mederma^TM。目前還對用于治療瘢痕的新方法進行研究，這些包括實驗性藥物Juvista^TM，其包含人重組TGFβ3；臨床試驗表明，在手術傷口縫合/粘合后立即注射至手術切口部位時，該藥物改善皮膚的瘢痕外觀。

與手術切除、類固醇注射、壓迫療法、熱燒蝕和冷凍療法治療相比，由于易于使用和副作用風險較低，優選傷口、瘢痕形成和其它皮膚萎縮的局部療法。迄今為止，包括惰性硅酮凝膠或惰性硅酮片的局部療法被認為最有效于在損傷/切開后立即或不久減少瘢痕形成，但認為這類治療的效果被認為并非最佳。

在將本發明付諸實施時，本發明的發明人發現，GABA激動劑的局部制劑，尤其是托吡酯的水包油型制劑有效于縮短切除傷口和切開傷口的愈合時間，同時減少或消除隨后的新瘢痕形成。此外，還發現局部托吡酯制劑有效改善以下狀況：新的皮膚病性瘢痕形成、成熟的皮膚病性瘢痕形成、新的手術性萎縮性瘢痕形成、成熟的手術性萎縮性瘢痕形成、先天性萎縮性皮膚病、獲得性萎縮性皮膚病、急性萎縮性皮膚病、皮膚屏障疾病、自身免疫皮膚病、類固醇誘發性皮膚萎縮和條紋以及皮膚老化相關病癥。

發明概述

本發明的一個方面提供包含GABA激動劑和水包油載體的藥物組合物。

按照下述本發明優選實施方案的進一步特征，GABA激動劑是托吡酯。

按照所述優選實施方案的更進一步的特征，藥物組合物包含0.1-7.5％(重量/重量)的托吡酯。

按照所述優選實施方案的更進一步的特征，藥物組合物包含0.5-5.0％(重量/重量)的托吡酯。

按照所述優選實施方案的更進一步的特征，將水包油載體配制成乳膏劑、凝膠乳膏劑、乳劑和泡沫劑。

按照所述優選實施方案的更進一步的特征，乳膏劑包括水、白軟石蠟、十六醇十八醇混合物、液狀石蠟和十二烷基硫酸鈉。