[發明專利]用于原位腫瘤破壞療法的免疫刺激性皂苷類

有效

• 申請號: 200980151731.3
• 申請日: 2009-12-22
• 公開（公告）號: CN102264373A
• 公開（公告）日: 2011-11-30
• 發明（設計）人: C·C·斯徹厄;S·尼爾肯斯;G·阿德瑪;D·M·布洛克;T·J·M·魯爾斯
• 申請（專利權）人: 英特威國際有限公司;天主教大學基金會;圣拉寶醫學中心大學
• 主分類號: A61K31/704
• 分類號: A61K31/704;A61K31/7088;A61K39/39;A61P35/00
• 代理公司: 中國國際貿易促進委員會專利商標事務所 11038
• 代理人: 劉曉東

本發明涉及用于原位腫瘤破壞療法的藥物組合物，所述療法包括腫瘤破壞和施用免疫刺激量的免疫增強劑的步驟，以及涉及此類藥物組合物在藥劑制造中的用途。

癌癥是用于描述贅生性生長(neoplastic?growth)的一般術語。贅生物被認為是通常以高于正常的速度增殖的組織的異常的、通常為去分化的形式。在大多數情況下，贅生性細胞侵入周圍組織并且它們還轉移至身體的其他地方并且繼續生長。

贅生性腫塊(neoplastic?mass)即腫瘤的局部和區域治療例如手術不影響可能的轉移。因此，需要另外的療法例如利用細胞毒性藥物的治療。此類治療通常稱為化學療法。

局部治療當然是實體瘤的治療的第一步驟。這通常通過腫瘤切除術來進行。

另一種方法是原位腫瘤破壞。原位腫瘤破壞的的特征是不移除腫瘤而是使其壞死。原則上，輻照是原位腫瘤破壞的一種形式，但已開發了許多其他的腫瘤破壞方式。常用方法是例如光動力療法(該療法組合使用光敏化合物和隨后通過激光活化(利用激光、微波、電流、超聲波、高強度的聚焦超聲波或利用射頻波原位加熱)或冷凍療法：通過冷凍使組織壞死。

原位腫瘤破壞使被破壞的腫瘤塊存在于體內。這為嘗試和建立針對腫瘤特異性抗原的免疫應答(癌癥免疫療法)提供了可能性。對腫瘤特異性抗原的此類免疫應答的成功誘導的有利方面是其將持續一段時間并且最終消除機體內由局部腫瘤破壞不易到達的其他部位的腫瘤。

然而，與從基于非自身抗原的疫苗開發所知的相反，針對腫瘤抗原的免疫應答的誘導非常困難。

總的說來，腫瘤抗原大部分是身體的正常成分：自身抗原。因此免疫系統就這一點來說將下調自我導向的免疫應答，從而導致對自身抗原的耐受狀態。

因此，基于腫瘤破壞的癌癥免疫療法的開發需要非常特殊的方法。

實際上，非甲基化的胞苷基鳥苷基寡脫氧核苷酸(cytidyl?guanosyloligodeoxynucleotide，CpG?ODN)目前被認為是迄今為止最優選的能夠誘導針對腫瘤特異性自身抗原的免疫應答的免疫增強化合物的特定組。此類胞苷鳥苷基寡脫氧核苷酸作為toll樣受體9(TLR9)激動劑起作用。CpG基序因它們對Th1應答和腫瘤特異性CD8⁺T淋巴細胞的優先誘導而顯突出。TLR9主要由內化并且直接對CpG基序起反應的B細胞和樹突細胞(DC)表達。在觸發TLR9后，DC成熟并且遷移至引流淋巴結，在引流淋巴結中它們將抗原遞呈給T和B淋巴細胞。重要地是，此類DC獲得將捕獲的抗原呈遞給MHC?I類分子的獨特能力，一種稱為交叉呈遞的過程，該過程對于高效地引發腫瘤特異性CTL是至關重要的。就這一點而論，CpG施用已被報導可防止預防性情形下腫瘤的向外生長，并且還可根除小鼠中已建立的腫瘤。Nierkens，S.等人(Cancer?Res.68：5390-5396(2008))和由Roux，S.等人(Cancer?Immunol.Immunoth.57：1291-1300(2008))。

然而存在關于使用CpG?ODN的一些潛在安全性考慮，即包括抗DNA抗體和自身免疫力的誘導。此外，當以更大量和在更長的時期中提供時它們的毒性以及其使用中涉及的花費也是需要考慮的。

因此，存在對其他免疫增強化合物的需要。

本發明提供了減少或克服上面提及的問題。

鑒于TLR9和其激動劑在原位腫瘤破壞后對腫瘤特異性抗原的免疫應答的誘導中的重要作用，本領域技術人員認為此類其他免疫增強化合物也充當TLR9激動劑是一個前提。

令人驚訝地，現發現與TLR9-機制毫不相關的皂苷類卻非常適合于在腫瘤破壞后誘導針對腫瘤特異性自身抗原的免疫應答。甚至更出人意料地，它們的有效性(雖然通過未知的機制)似乎可與CpG的有效性相當或甚至更好。已發現在腫瘤內或其周圍、在腫瘤破壞的時刻或其先后不久施用皂苷類在原位腫瘤破壞后誘導了非常顯著的針對腫瘤特異性抗原的免疫應答。該免疫應答是長效的，從而非常適合消除轉移的細胞，即使此類細胞已潛伏地存在于身體中。此外，即使在治療后數周以顯著量有意施用相同類型的腫瘤細胞，該免疫應答似乎也足夠強而能夠預防這種腫瘤細胞的增殖。

皂苷類到現在為止都只被描述為針對非自身抗原的佐劑；例如用于細菌或病毒疫苗中的佐劑。皂苷類作為用于殺傷腫瘤細胞的細胞毒素類的用途已由Bachran，C.等人(Medicinal?Chemistry?8：575-584(2008))描述。在PCT申請WO?2008/063129中描述了含脂質顆粒中的皂苷類作為細胞毒素用于殺傷腫瘤細胞的用途。